本文档是由行业专家团队撰写的一份指导性文件，旨在为“难测试”（difficult-to-test）的注射剂产品制定全面的容器密闭完整性（Container Closure Integrity， CCI）控制策略。该团队由来自多个大型制药企业（如Johnson & Johnson, AbbVie, Sanofi, Novartis, Lonza, Boehringer Ingelheim, Lilly）的专家组成，文件以“Industry guidance on container closure integrity strategies for difficult-to-test parenteral products (DTPs)”为题，计划发表在 Journal of Pharmaceutical Sciences 期刊上，目前处于出版前的校样阶段。
这份文件的主题是针对创新治疗模式和特殊制剂带来的新型容器密闭完整性（CCI）测试挑战，提出一套基于产品生命周期的整体解决方案。其核心观点是：对于难测试产品（DTPs），应将CCI保证与受限于药品本身特性（如毒性、稀缺性）的测试限制脱钩，转而采用以空容器或替代品填充的容器闭合系统（Container Closure System， CCS）进行全面的CCI评估。
以下是本文的主要观点阐述：
1. 难测试产品（DTPs）的定义及其对CCI测试带来的独特挑战。 DTPs是指因产品本身特性或生产规模限制，导致难以直接、常规地使用敏感方法进行CCI测试的注射剂。文章总结了几类典型的DTPs及其挑战：首先是有毒、生物危害性或放射性产品（如抗体偶联药物ADC、细胞基因疗法CGT、放射性药物RPH），它们对操作人员和测试设备构成污染风险，难以制备阳性泄漏对照品。其次是批量极小、价值极高的产品（如个性化CGT，批产量仅数百支），无法提供足够样品进行常规稳定性测试。第三是对活性敏感且需要超低温/深低温储存的产品（如病毒载体、细胞产品需在-70°C至-196°C保存），其存储条件限制了常规测试方法的适用，且可能存在因材料收缩导致“瞬时泄漏”的风险。最后是混悬液或高浓度制剂，其物理特性（如颗粒、高粘度）会堵塞微米级泄漏通道，干扰泄漏检测的敏感性。这些挑战使得传统的基于最终药品成品（Drug Product， DP）的CCI测试方法变得不切实际或风险过高。
2. 提出针对DTPs的整体CCI策略，其核心是使用空容器或替代品填充的容器闭合系统（CCS）。 针对上述挑战，作者们提出了一套贯穿产品开发到商业化的“整体性”CCI控制策略。该策略的核心在于，在整个产品生命周期中，主要使用空的或填充替代品（如水、缓冲液）的CCS来评估和监控CCI。使用空/替代品CCS的优势在于：第一，规避安全风险，测试人员无需直接接触危险物质。第二，节省珍贵药品，可将有限的DP留给患者使用。第三，提高测试可行性，允许使用更敏感（有时更具侵入性）的CCI测试方法。第四，实现全面评估，可以在不消耗DP的情况下，对多种工艺参数（如压盖力范围）进行探索性研究或对运输等极端条件进行考察。文章指出，对于刚性CCS（如西林瓶），空瓶在相同的工艺处理条件下与灌装产品的单元在CCI性能上高度相似。对于带有活动部件的CCS（如预灌封注射器），建议使用替代品填充，以更好地模拟真实产品的顶空体积等关键因素。
3. 针对DTPs的生命周期各阶段，提供了具体的CCI策略实施指南。 作者通过一个具体案例（一种长期储存于-70°C、批量约500支的0.5mL水性基因治疗产品）详细阐述了如何将整体策略应用于各个阶段。在CCS开发与确认阶段，需要进行深入的组件表征（如计算机模拟公差分析）、评估极端温度（如-70°C）下的影响，并通过敏感方法（如氦气泄漏测试、二氧化碳顶空分析）使用空/替代品单元确认无“瞬时泄漏”风险。在生产工艺表征与确认阶段，应使用空/替代品单元在生产线上进行工艺验证研究，覆盖关键工艺参数范围。在商业化生产阶段，应建立严格的工艺控制（如100%目检，监控压盖参数），并通过生产过程中同步运行的空/替代品单元来持续监控CCI。在稳定性与运输研究中，同样使用空/替代品单元来证明CCI在推荐储存温度下或经历运输压力后得以保持。文章强调，通过系统性的风险评估来论证空/替代品CCS能够代表真实产品是该方法成功应用的关键。
4. 分析和评估了现有CCI测试方法对直接测试各类DTPs的适用性和限制。 文章通过表格形式系统梳理了不同CCI测试方法（如氦气泄漏、激光顶空分析、真空/压力衰减、高压泄漏检测、染料侵入等）在直接测试各类DTPs时的适用性限制。例如，对于有毒/放射性产品，所有方法都受到限制，因为测试泄漏或非泄漏样品都存在污染风险，只能在有特殊防护措施的实验室进行，甚至可能需要丢弃被污染的测试设备。对于低温储存产品，使用氦气泄漏测试结合冷台、或使用特定气体（CO2用于-70°C，O2用于深低温）的顶空分析法是适用的，但需注意解冻过程可能影响结果准确性。对于混悬液/高浓度产品，氦气泄漏和顶空分析法会受到限制，因为泄漏通道可能被堵塞，无法通过检测。高电压泄漏检测法在导电性溶液中仍可适用。文章最终指出，虽然直接测试DP面临诸多限制，但多数CCI技术对测试空或替代品填充的CCS是普遍适用的，这也再次支持了采用空/替代品进行测试的整体策略。
5. 总结了主要结论和建议，并呼吁与监管机构展开对话。 作者总结认为，为确保DTPs的CCI，必须采用一套全面的、基于生命周期的控制策略。其基础是将CCI保证与产品相关的限制脱钩，转而使用空/替代品CCS，并运用敏感的CCI测试方法。他们提出具体建议，包括：在DTPs批次中不要求对DP本身进行批放行CCI测试，转而依靠基于空/替代品CCS的稳健工艺控制；对于冷冻储存的产品，只要CCS经过充分表征并确认不存在瞬时泄漏，CCI测试可以在室温下进行。文章最后呼吁与监管机构和行业同仁展开进一步对话，以细化基于空/替代品CCS的CCI测试策略的验收标准、证据要求和案例研究，从而在确保患者安全的同时，使DTPs的CCI测试工作变得切实可行、科学可靠，并将宝贵的药品更多地留给患者使用。
本文的意义与价值在于：它首次系统性地归纳了由新型生物制剂和治疗模式带来的CCI测试难题，并提出了一个统一、可行的行业解决框架。这不仅为研发和生产此类复杂产品的制药企业提供了具体、可操作的技术指导，也为监管机构审视此类产品的CCI证据提供了新的视角和评估基础。文中提倡的“脱钩”和“代表性CCS”理念，有助于推动行业在保障药品安全的前提下，更加灵活、高效地应对日益增多的特殊药品的包装挑战，对于促进先进疗法等创新药物的开发和上市具有重要的实践意义。