类型b：

作者及机构：
本文由Jinwang Ye（1,*,#）、Huali Wan（2,#）、Sihua Chen（1）和Gong-Ping Liu（3,4,*）共同完成。作者单位包括：
1. 深圳大学生命科学与海洋学院（Shenzhen University, College of Life Sciences and Oceanography）；
2. 广东省人民医院（Guangdong Provincial People’s Hospital）检验医学部；
3. 南通大学神经退行性疾病协同创新中心（Nantong University, Co-innovation Center of Neurodegeneration）；
4. 华中科技大学同济医学院（Huazhong University of Science and Technology, Tongji Medical College）。

发表信息：
本文于2024年7月发表在期刊 *Neural Regeneration Research*（第19卷第7期，页码1489-1498），标题为《Targeting tau in Alzheimer’s disease: from mechanisms to clinical therapy》。

主题：
本文是一篇综述性论文，聚焦于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）中tau蛋白的病理机制及其靶向治疗策略。

主要观点及论据

1. Tau蛋白在AD中的核心作用

Tau蛋白是一种微管相关蛋白（microtubule-associated protein），在生理状态下维持神经元微管稳定性并促进轴突生长。然而，在AD中，tau蛋白发生异常翻译后修饰（post-translational modifications, PTMs），包括过度磷酸化、乙酰化、泛素化、SUMO化（small ubiquitin-like modifier）和截断等，导致其从微管解离、错误折叠并形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）。这些异常修饰的tau蛋白进一步引发线粒体损伤、突触功能障碍、胶质细胞激活和神经炎症，最终导致神经退行性变和认知缺陷。

支持证据：
- 临床研究发现，tau蛋白的异常磷酸化早于β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累（Wang et al., 2014）。
- 动物模型中，tau蛋白的乙酰化（如K280位点）和SUMO化（如K340位点）显著促进其聚集（Cohen et al., 2013; Luo et al., 2014）。

2. Tau蛋白的翻译后修饰（PTMs）及其病理影响

Tau蛋白的PTMs是AD发病的关键机制，主要包括：
- 磷酸化：由GSK-3β、CDK5等激酶介导，导致tau蛋白从微管解离并形成NFTs（Takahashi et al., 2000）。
- 乙酰化：如K174、K280位点的乙酰化抑制tau降解并促进聚集（Min et al., 2015）。
- 泛素化：通常促进tau的蛋白酶体降解，但在AD中泛素化异常可能导致tau聚集（Petrucelli et al., 2004）。
- SUMO化：与泛素化竞争，抑制tau降解（Luo et al., 2014）。
- 截断：如caspase-3和calpain介导的tau截断片段（如N368）具有高度神经毒性（Zhang et al., 2014b）。

支持证据：
- 质谱分析显示AD患者脑中tau蛋白的乙酰化和磷酸化位点显著增加（Wesseling et al., 2020）。
- 转基因小鼠模型中，抑制tau乙酰化（如使用p300抑制剂salsalate）可改善认知功能（Min et al., 2010）。

3. Tau蛋白的传播机制

病理tau蛋白在脑内沿神经连接传播，从内嗅皮层扩散至海马和新皮层。这一过程涉及：
- 细胞外tau种子的释放和摄取；
- 小胶质细胞（microglia）和星形胶质细胞（astrocytes）的参与；
- 低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）等分子介导的tau内化（Rauch et al., 2020）。

支持证据：
- 小胶质细胞耗竭可阻断tau从内嗅皮层向海马的传播（Asai et al., 2015）。
- TREM2基因突变（如R47H）加剧tau病理扩散（Zhong et al., 2017）。

4. Tau蛋白的毒性机制

异常tau蛋白通过以下途径引发神经退行性变：
- 线粒体损伤：tau积累导致线粒体分裂/融合失衡（如DLP1表达下降）和线粒体自噬（mitophagy）障碍（Hu et al., 2016）。
- 突触可塑性损伤：tau错误定位至树突棘（dendritic spines）会破坏突触功能（Hoover et al., 2010）。
- 神经炎症：tau激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎因子（如NF-κB通路）（Wang and Ye, 2021）。

支持证据：
- 在tau转基因小鼠中，激活线粒体自噬（如补充NAD+）可改善记忆缺陷（Fang et al., 2019）。
- STAT1/STAT3信号通路介导tau诱导的突触基因表达抑制（Li et al., 2019）。

5. Tau靶向治疗策略

目前针对tau的治疗策略包括：
- 靶向PTMs：如GSK-3β抑制剂tideglusib（临床II期试验失败，但机制研究仍有价值）；
- 促进tau清除：如PROTAC（proteolysis-targeting chimera）技术选择性降解tau（Wang et al., 2021）；
- 免疫疗法：如抗tau单抗semorinemab（靶向N端表位）和AADvac1（靶微管结合域表位）（Novak et al., 2021）。

支持证据：
- PROTAC分子C004019在AD模型中高效清除tau（Wang et al., 2021）。
- AADvac1疫苗可降低脑脊液磷酸化tau水平（Novak et al., 2021）。

论文的意义与价值

本文系统总结了tau蛋白在AD中的病理机制和靶向治疗进展，具有以下价值：
1. 科学价值：阐明了tau PTMs、传播和毒性的分子机制，为AD研究提供了理论框架。
2. 临床价值：评述了tau靶向治疗的现状与挑战，为药物开发提供方向。
3. 创新性：强调了新兴技术（如PROTAC、人工智能预测tau结构）的应用潜力。

亮点：
- 全面整合了tau蛋白的PTMs、传播和毒性机制；
- 详细分析了tau免疫疗法的临床前和临床数据；
- 提出了未来研究需解决的关键问题（如tau种子的分子特性）。