本研究由Maayan Yitshak-Sade（哈佛大学陈曾熙公共卫生学院环境健康系）、Itai Kloog（本古里安大学地理与环境发展系）以及Victor Novack（索罗卡大学医学中心临床研究中心）共同完成，发表于期刊《Environment International》2017年第107卷，文章于2017年7月20日在线发表。该研究是一项回顾性队列研究，旨在探讨空气污染和邻里绿色空间暴露是否能够改善传统心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）风险预测模型的判别能力。

学术背景

心血管疾病风险预测模型自Framingham心脏研究发布以来，经历了数十年发展，已形成多种适用于不同人群的预测方程。这些模型普遍纳入了年龄、性别、血压、血脂、糖尿病和吸烟等传统心血管危险因素。然而，患者的居住环境暴露，尤其是空气污染和绿色空间，虽然已被大量流行病学研究证实与心血管事件的发生有关，却未被纳入常规心血管风险评分体系中。既往研究表明，暴露于直径小于10微米（PM10）和小于2.5微米（PM2.5）的颗粒物与心血管疾病发病风险增加相关，而邻里绿色空间密度则与心血管健康呈保护性关联。但环境暴露通过何种病理生理途径影响心血管疾病的发生仍未完全阐明。一种可能的机制是环境暴露通过加重传统危险因素（如血糖、血脂、血压升高）间接致病；另一种可能是环境因素独立于传统危险因素直接作用于心血管系统。如果环境暴露具有独立直接效应，那么在已包含传统危险因素的模型中纳入环境变量后，模型判别能力应有所改善。基于此，本研究旨在通过分析模型预测能力的变化，评估长期PM暴露和邻里绿色空间对心血管疾病发展的贡献。

研究设计与实施流程

本研究经索罗卡大学医学中心机构审查委员会批准后开展。研究对象来源于以色列南部地区最大的医疗保健提供者Clalit健康服务（Clalit Health Services）的成年成员，纳入时间为2003年至2012年。纳入标准为至少具有一项心血管危险因素（血脂异常、糖尿病、高血压或吸烟）。排除标准包括无记录住址者、随访期内无实验室检查记录者以及18岁以下人群。最终纳入23,110名受试者，其中12%（2,739人）发生严重心血管事件，6.7%发生心肌梗死（myocardial infarction, MI），6.1%发生缺血性脑卒中。研究结局通过住院诊断确定，急性脑卒中使用ICD9-CM编码432–435，急性心肌梗死使用ICD9-CM编码410。由于索罗卡大学医学中心是该地区唯一提供急性神经科和心脏病诊疗的医疗中心，因此所有急性脑卒中或心肌梗死患者均被转至该中心，保证了结局识别的完整性。

在临床数据采集方面，研究者获取了受试者的年龄、性别、族裔、住院诊断、慢性合并症、吸烟状态、实验室结果和药物购买记录。社会经济地位（socioeconomic status, SES）根据家庭住址由以色列中央统计局的分层标准评定，分为1至10级。糖尿病、血脂异常和动脉高血压的诊断基于医师诊断、相关药物购买记录或实验室指标阈值。所有实验室结果、收缩压测量值和吸烟状态均来自初级诊所的医师访视记录。对于缺失年份的测量值，采用该受试者最近可用年份的数据进行填补。

环境暴露评估是本研究的核心技术环节。颗粒物暴露采用混合卫星模型估算，该模型结合了每日卫星遥感气溶胶光学厚度（AOD）数据和经典土地利用回归（land use regression, LUR）方法，在1×1公里空间分辨率上估算每日PM10和PM2.5浓度。模型分两步建立：第一步利用同时具有监测站和AOD数据的网格单元，采用混合模型（包含日随机斜率和嵌套区域）校准AOD-PM关系，同时纳入空间和时间预测变量；第二步在AOD数据缺失时（如云层覆盖、沙尘暴日），采用带有经纬度平滑函数和网格单元随机截距的模型进行估算，该方法类似于泛克里金插值。暴露估计根据受试者地理编码的家庭住址进行分配。

邻里绿色空间暴露采用归一化植被指数（normalized difference vegetation index, NDVI）进行估算。NDVI基于植物叶绿素强烈吸收可见光（0.4–0.7微米）并强反射近红外光（0.7–1.1微米）的原理，计算近红外波段与红光波段反射率之差与二者之和的比值。NDVI在住宅地址周围30米区域内计算，数据来源于Landsat-8卫星，计算周期为2013–2015年以涵盖季节性变化。由于南以色列主要为沙漠地区，NDVI值域有限，研究者事先将NDVI分为三组：0–0.1表示裸露地表，0.1–0.2和大于0.2表示较高植被密度。

统计分析采用合并逻辑回归（pooled logistic regression）结合混合模型。每位受试者按年度随访期追踪，直至发生主要心血管事件、死亡或随访结束。每年作为一个观察单位。基础模型纳入年龄、性别、收缩压、高密度脂蛋白、糖尿病、高血压、族裔、吸烟、社会经济地位和血脂异常作为协变量。随后将PM暴露和NDVI加入基础模型，评估模型性能变化。判别能力通过受试者工作特征曲线下面积（C统计量）、净重分类改善指数（net reclassification improvement, NRI）和综合判别改善指数（integrated discrimination improvement, IDI）进行评估。校准度采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验。中介分析采用Baron和Kenny提出的三步法，并利用Sobel检验、Goodman检验和Aroian检验评估间接效应。

主要研究结果

在单一暴露模型中，年粗颗粒物（coarse PM）暴露与脑卒中（比值比1.02，95%置信区间1.01–1.03）和心肌梗死（比值比1.02，95%置信区间1.00–1.03）均呈显著正相关。年PM2.5暴露与心肌梗死呈负相关（比值比0.92，95%置信区间0.90–0.95），但与缺血性脑卒中无显著关联（比值比0.99，95%置信区间0.96–1.02）。NDVI与心肌梗死风险呈现剂量反应关系：与NDVI 0–0.1的参照组相比，NDVI 0.1–0.2组心肌梗死风险降低28%（比值比0.72，95%置信区间0.61–0.85），NDVI大于0.2组风险降低48%（比值比0.52，95%置信区间0.19–1.69），但后者置信区间较宽，统计学显著性有限。NDVI与脑卒中之间未观察到显著关联。在多暴露模型中，上述效应估计未发生实质变化，粗颗粒物与心肌梗死和脑卒中的关联仍然显著，PM2.5和NDVI与心肌梗死的关联也保持显著。温度调整未改变结果。

在模型判别能力方面，对于心肌梗死预测，加入环境暴露后C统计量从77.30%小幅提升至77.50%（p=0.004），差异虽统计学显著但幅度甚微。NRI为0.15（p<0.01），相对IDI为5.3%（p<0.01），均显示判别能力有统计学意义的改善。对于脑卒中预测，C统计量从75.60%提升至75.80%（p=0.027），NRI为0.10（p<0.01），相对IDI为2.8%（p=0.001）。尽管这些改善在统计上显著，但在临床意义上非常有限，不足以改变临床决策。校准方面，所有模型的观察率与预期率在各风险十分位数间差异较小，但在低风险十分位数存在高估、高风险十分位数存在低估的现象。

中介分析结果显示，粗颗粒物与血脂异常、高血压和糖尿病均显著相关，但在加入这些协变量后，粗颗粒物与心血管事件的关联并未消失，提示不存在完全中介。然而Sobel检验、Goodman检验和Aroian检验均支持部分中介效应的存在，表明粗颗粒物与心血管事件的关联部分通过传统心血管危险因素介导。对NDVI与心肌梗死关联的中介分析同样显示通过血脂异常和糖尿病的部分间接效应。这些结果解释了为何环境暴露虽然与心血管事件显著相关，但对传统风险模型判别能力的改善却微乎其微——因为环境暴露的效应在很大程度上已经通过模型中的传统危险因素得到了体现。

研究结论与意义

本研究得出了几项重要结论。首先，长期暴露于较高浓度粗颗粒物与心肌梗死和脑卒中风险增加显著相关，而较高的邻里绿色空间与心肌梗死风险降低相关。其次，将PM和NDVI纳入传统心血管风险预测模型后，虽然C统计量等判别指标的改善在统计学上显著，但幅度极小，缺乏临床相关性。第三，中介分析表明，环境暴露与心血管事件的关联部分通过糖尿病、血脂异常和高血压等传统危险因素介导，这解释了为何环境变量未能显著改善已包含这些因素的模型性能。

本研究的科学价值在于揭示了环境暴露影响心血管健康的潜在机制，即部分效应通过传统代谢和生理通路介导。这一发现提示，在评估环境暴露对心血管风险的贡献时，需要关注其对更基础生理通路（如糖脂代谢）的作用。从应用角度看，研究结果支持将环境暴露纳入风险方程进一步探索的必要性，但也表明在当前传统危险因素已充分纳入的情况下，环境变量的增量预测价值有限。考虑到暴露人群的广泛性和暴露的持续性质，即使较小的效应也可能具有公共卫生意义。本研究还提示，改善邻里绿色空间可能作为降低心肌梗死风险的潜在干预策略之一。

研究亮点与局限性

本研究的亮点包括：采用了大规模人群队列（超过23,000名受试者、超过215,000人年随访数据）、利用高时空分辨率的卫星混合模型进行个体水平PM暴露评估、通过NDVI客观量化邻里绿色空间、以及使用NRI和IDI等多种判别指标综合评估模型改善。此外，中介分析为理解环境暴露的作用通路提供了重要证据。研究也存在若干局限性：纳入的是具有至少一项心血管危险因素的易感人群，限制了结论的普适性；基于常规收集数据的临床测量存在缺失并进行了填补；未纳入噪声、体力活动和步行便利性等其他环境暴露；缺乏居住史的完整信息可能导致暴露测量误差；PM2.5的保护性关联可能由未测量的混杂因素引起。