产前和儿童期全氟及多氟烷基物质（PFASs）暴露与儿童执行功能及行为问题的研究
1. 研究作者与发表信息
本研究由Maria H. Harris（加州大学伯克利分校）、Emily Oken（哈佛医学院）、Sheryl L. Rifas-Shiman（哈佛大学）、Antonia M. Calafat（美国疾病控制与预防中心CDC）等作者共同完成。研究团队来自多个知名机构，包括加州大学伯克利分校公共卫生学院、哈佛医学院、波士顿儿童医院等。论文于2021年11月发表在*Environmental Research*期刊（DOI: 10.1016/j.envres.2021.111621）。
2. 研究背景
全氟及多氟烷基物质（PFASs）是一类广泛应用于工业产品（如纺织品、食品包装、消防泡沫等）的合成化合物，因其碳氟键的强稳定性而在环境中持久存在。已有研究表明，PFASs可通过胎盘传递，并在母婴血液中高度相关，但其对儿童神经发育的影响尚存争议。部分流行病学研究提示，PFASs早期暴露可能与儿童行为问题（如注意力缺陷多动障碍ADHD）和执行功能障碍相关，但结果并不一致。
本研究基于美国“Project Viva”前瞻性出生队列，旨在探究两个核心问题：
1. 产前PFAS暴露（通过孕妇妊娠期血浆检测）是否与6-10岁儿童的行为问题（通过SDQ量表评估）和执行功能（通过BRIEF量表评估）相关；
2. 儿童期PFAS暴露（通过儿童血浆检测）是否对上述神经行为指标有独立影响。
研究假设产前和儿童期PFAS暴露均可能导致行为和执行功能问题，并试图识别易受影响的神经发育关键窗口期。
3. 研究方法与流程
研究人群
- 队列基础：Project Viva队列于1999-2002年在美国马萨诸塞州招募2128名孕妇，纳入标准为单胎妊娠、孕周<22周、英语沟通能力及计划在当地分娩。
- 样本采集：
- 产前样本：1668名孕妇（78%）在妊娠中位9.7周时提供血浆样本。
- 儿童期样本：702名儿童（占存活出生者的34%）在6-10岁（2007-2010年）时提供血浆样本。
- 行为评估：通过家长和教师填写的Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ)（评估行为问题）和Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF)（评估执行功能）量表，最终分析样本量为485-933名儿童。
PFAS检测
- 分析方法：CDC实验室采用同位素稀释高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）定量8种PFAS（如PFOA、PFOS、PFHxS等）。检测限（LOD）为0.1-0.2 ng/mL，低于LOD的值以LOD/√2替代。
- 质量控制：包括空白样本、低/高浓度质控材料及标准品分析。
统计模型
- 暴露-结局关联分析：
- 将PFAS浓度分为四分位数，使用多变量线性回归模型分析其与SDQ/BRIEF得分的关联。
- 调整协变量包括儿童性别、年龄、母亲种族、教育水平、家庭收入、母亲IQ等；产前模型额外调整孕周、吸烟状态等，儿童期模型调整母乳喂养时长等。
- 非线性关系探索：使用广义加性模型（GAM）以三次样条函数检验PFAS浓度与行为的非线性关联。
- 敏感性分析：
- 通过多重插补处理缺失数据（生成50个数据集）。
- 考察性别修饰效应（分层分析）。
- 儿童期PFAS模型进一步调整产期同种PFAS浓度以排除混杂。
4. 主要结果
产前PFAS暴露
- 总体趋势：未发现产前PFAS与儿童行为或执行功能的一致性关联。
- 例外发现：
- 教师评估：妊娠期PFOS浓度第二四分位数与SDQ总分升高相关（β=1.3, 95%CI: 0.1-2.4），提示更多行为问题。
- PFHxS：第三四分位数与教师BRIEF评分升高（执行功能问题更多）相关，但第四四分位数无此效应，提示非线性关系。
儿童期PFAS暴露
- 行为问题（SDQ）：
- 家长评估：PFOA、PFOS、PFHxS、PFNA和PFDA的高浓度（Q4 vs Q1）均与SDQ总分显著升高相关（例如PFOA: β=1.5, 95%CI: 0.3-2.7），表明更多内化（如情绪问题）和外化（如多动）行为。
- 教师评估：仅PFHxS和PFNA与部分行为问题（如外化子量表）微弱相关。
- 执行功能（BRIEF）：
- 家长评估：PFOS高浓度与BRIEF总分升高（β=2.4, 95%CI: 0.2-4.6）相关。
- 教师评估：PFHxS高浓度与BRIEF总分升高（β=3.5, 95%CI: −0.8-6.3）相关。
性别差异
仅少数PFAS（如儿童期PFOA和PFOS）与行为的关联存在性别差异，但无一致模式。例如，PFHxS高浓度与男孩教师评分的行为问题显著相关，而PFOS与女孩执行功能改善相关。
5. 研究结论
本研究未发现产前PFAS暴露与儿童神经行为的强关联，但揭示了儿童期PFAS暴露（尤其是PFOA、PFOS等）与家长报告的行为问题及执行功能损害的横断面关联。这可能提示儿童期是PFAS神经毒性的敏感窗口，或因反向因果（如行为问题影响饮食或暴露途径）所致。
6. 研究亮点与价值
- 创新性：首次在美国普通人群队列中同时分析产前和儿童期PFAS暴露的独立影响，并纳入家长与教师的双重视角评估。
- 公共卫生意义：即使PFAS浓度与美国一般人群相当（如PFOA几何均数4.2 ng/mL），儿童期暴露仍可能对行为产生可检测的影响，支持进一步限制PFAS使用的政策。
- 局限性：横断面设计无法确证因果关系，且教师与家长评估的一致性较低（如家长更敏感）。
7. 其他发现
- 时间趋势：研究期间（1999-2010年）PFAS浓度呈下降趋势，与美国全国数据一致（因PFOS/PFOA逐步淘汰）。
- 机制探讨：动物实验提示PFAS可能通过影响海马体和前额叶发育（如神经蛋白表达异常）干扰行为调控。
本研究为PFAS的神经发育毒性提供了新的流行病学证据，强调了儿童期暴露监测的重要性，并为未来纵向研究设计提供了参考。