类型b

这篇综述文章由Jacqueline Cordes、Shubo Zhao、Carla M. Engel和Julian Stingele撰写，他们来自德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学基因中心和生物化学系以及中国吉林大学基础医学院等机构。文章于2025年1月发表在《Cell》期刊上。

主题介绍

本文探讨了RNA损伤的细胞响应机制及其与DNA损伤响应的关系，强调了RNA损伤在细胞生命过程中的重要性。RNA不仅在蛋白质合成中起核心作用，还执行多种调节和催化功能，因此对所有生命过程至关重要。尽管DNA损伤反应已得到广泛研究，但RNA损伤的研究相对较少。然而，最近的研究揭示了复杂的RNA损伤响应机制，这些机制在细胞暴露于核酸损伤剂时决定细胞存活，并促进RNA损伤的解决。

主要观点及支持证据

RNA损伤的来源 RNA容易受到内源性和环境因素的影响而受损，包括氧化、烷基化和交联等。例如，活性氧（ROS）会导致RNA氧化损伤，形成8-oxo-G等常见氧化损伤；化疗药物如替莫唑胺会引发不同的RNA损伤类型，包括N1-甲基腺苷（m1A）和O6-甲基鸟苷（m6G）。此外，紫外线照射会引起多样的光损伤，包括尿嘧啶光产物和共价RNA-RNA及RNA-蛋白质交联。

RNA损伤的后果 RNA损伤影响RNA分子生命周期的每个阶段，从转录、剪接、翻译到转录后基因调控。例如，核苷酸池的氧化损伤会影响转录保真度，导致8-oxo-GTP掺入新生RNA。剪接过程中，snRNAs的碱基配对错误会损害剪接保真度，导致剪接缺陷和内含子保留。同样，miRNAs、siRNAs和piRNAs等短非编码RNA的功能也会因RNA损伤而受到干扰。rRNA损伤影响蛋白质合成，某些铂类化疗药物会阻止有效的核糖体生成。

RNA损伤的响应 RNA损伤可以通过停滞的分子机器来检测。例如，核糖体在mRNA损伤处停滞并发生碰撞，触发快速信号响应，关闭蛋白质合成并警告细胞RNA损伤的存在。两种主要的RNA损伤响应途径是核糖体毒性应激反应（RSR）和整合应激反应（ISR）。RSR通过ZAKα激活MAPK信号级联，触发各种细胞命运决策，包括细胞周期阻滞和细胞死亡。ISR则通过GCN2激活，在核糖体碰撞后诱导全局翻译关闭和特定应激反应基因的表达。

DNA和RNA损伤响应的整合 DNA损伤响应（DDR）和RNA损伤响应之间存在交叉对话。例如，tRNA内切酶SLFN11响应DNA损伤，切割特定的tRNA-Leu-UUA，导致核糖体停滞和碰撞，从而激活RSR和ISR。SLFN11的这种能力使其成为细胞对DNA损伤剂敏感性的关键决定因素。此外，RNA损伤可能作为“煤矿中的金丝雀”，提示细胞同时存在的DNA损伤。

RNA损伤的隔离 受损的mRNA可以通过隔离在无膜细胞器如应激颗粒或P体中来限制其毒性。UV诱导的新生RNA损伤会被隔离到DHX9阳性的应激颗粒中，防止有丝分裂后胞质dsRNA的积累和炎症反应的激活。RNA修饰如m6A和m7G在调控受损RNA的隔离中起重要作用。

RNA损伤的修复 细胞有多种机制来降解异常转录本，包括无义介导的衰变（NMD）、非终止衰变（NSD）和无进展衰变（NGD）。此外，ALKBH3等RNA修复酶可以直接逆转烷基化RNA损伤。RTCB连接酶可以修复带有特定末端的RNA断裂。RLIG1是第一个被鉴定的人类RNA连接酶，可连接干净的5’-磷酸和3’-羟基RNA末端，保护细胞免受氧化RNA损伤的毒性影响。

RNA损伤响应在人类疾病中的作用 RNA损伤及其相关细胞响应与多种人类疾病密切相关。例如，ZAKα依赖的RSR激活是整合由RNA完整性受损引起的多种病理条件的关键节点。UVB照射驱动皮肤角质形成细胞中促炎基因的表达，ZAKα和p38磷酸化NLRP1，促进炎症小体形成，触发急性晒伤后的促炎信号和焦亡。此外，持续的RSR激活可能导致过度细胞死亡，影响组织完整性和机体适应性。代谢疾病和衰老中的高RNA损伤负荷会诱导核糖体停滞和碰撞，持续的RSR激活和RQC过载可能导致代谢不足或异常蛋白稳态。

论文的意义和价值 本文系统地总结了RNA损伤响应的最新研究进展，揭示了RNA损伤在细胞生命过程中的重要性及其与多种人类疾病的关联。通过对RNA损伤来源、后果、响应机制及修复途径的详细讨论，本文为未来研究提供了重要的理论基础和实验方向。此外，RNA损伤响应网络的靶向治疗潜力也为改善和开发新的治疗方法提供了新思路。