肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的轴突病变：复杂通路的解析与治疗启示
作者与机构
本文由Tongshu Luan、Qing Li、Zhi Huang等来自上海科技大学（Shanghaitech University）生命科学与技术学院脑科学中心的团队共同完成，发表于*Neuroscience Bulletin*期刊，2024年4月在线发表。
主题概述
这篇综述聚焦肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）的核心病理机制——轴突病变（axonopathy），系统梳理了驱动ALS进展的三大关键因素：轴突运输缺陷、异常蛋白聚集和线粒体功能障碍，并探讨了基于这些机制的治疗策略。
核心观点：ALS的病理进程遵循“逆行性死亡”（dying-back）模型，轴突和神经肌肉接头（NMJ）的退化早于临床症状和运动神经元胞体死亡。
证据支持：
- 临床观察：ALS患者腕部神经兴奋性异常（如Na⁺电导增加、K⁺电导降低）和自发电位（fasciculation potentials）是早期指标。
- 动物模型：
- *SOD1 G93A*小鼠在出生后47天（P47）出现NMJ去神经支配，P80后运动神经元胞体丢失。
- *FUS R521C/P525L*突变小鼠在运动神经元死亡前30天即出现NMJ功能缺陷。
意义：轴突病变不仅是ALS的早期生物标志物，也可能是疾病发生的因果因素。
核心观点：微管（microtubule）依赖的细胞内运输障碍是ALS轴突病变的核心机制，涉及驱动蛋白（kinesin）和动力蛋白（dynein）功能异常。
关键基因与证据：
- KIF5A：神经元特异性驱动蛋白，其剪接位点突变（如R1007G）导致C端毒性蛋白积累，引发轴突运输超活化。
- DCTN1：动力蛋白复合体亚基，突变（如G59S）破坏微管结合能力，导致轴突肿胀和远端退化。
- TUBA4A：α-微管蛋白基因突变（如R320C）通过干扰GTP结合和聚合，诱发微管不稳定。
治疗尝试：HDAC6抑制剂（如Tubastatin A）通过稳定微管乙酰化改善*FUS-ALS*患者来源运动神经元的轴突运输。
核心观点：TDP-43、FUS、SOD1和C9orf72等蛋白的异常聚集通过破坏RNA代谢和自噬，导致轴突功能崩溃。
关键蛋白与机制：
- TDP-43：97% ALS患者中可见其胞质聚集，突变（如M337V）通过抑制线粒体复合体I（ND3/ND6）的mRNA翻译，损害能量代谢。
- C9orf72：六核苷酸重复扩增（GGGGCC）产生毒性二肽重复蛋白（如poly-GA），通过劫持GRP75破坏线粒体-内质网接触。
- SQSTM1/p62：自噬受体基因突变导致泛素化蛋白清除障碍，加剧*SOD1 H46R*小鼠的轴突病变。
治疗进展：反义寡核苷酸（ASO）如Tofersen（靶向SOD1 mRNA）和Ionis-363（靶向*FUS*）已进入临床试验。
核心观点：线粒体作为能量和钙稳态的核心，其缺陷是ALS多通路交汇点。
关键基因与表型：
- SOD1：突变体（如G93A）与线粒体电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）结合，抑制ATP合成。
- CHCHD10：线粒体膜蛋白突变（如S59L）导致嵴结构紊乱和氧化应激。
- FUS：突变体（如R521H）通过隔离线粒体呼吸链组分mRNA，抑制有氧呼吸。
治疗策略：PPARγ激动剂（如吡格列酮）和AAV介导的*REEP1*（线粒体复合体IV调节因子）过表达可延缓*SOD1 G93A*小鼠疾病进展。
核心观点：BDNF、GDNF和NDNF等神经营养因子通过促进轴突再生和突触维持，具有神经保护潜力。
挑战与进展：
- BDNF：直接给药因半衰期短和血脑屏障限制疗效有限，AAV-BDNF递送在亨廷顿病模型中显示前景。
- NDNF：鞘内注射AAV-NDNF可改善*SOD1 G93A*小鼠运动功能和NMJ innervation。
新型策略：TrkB激动抗体（如Ab4B19）模拟BDNF信号，但需解决脱靶效应。
三类主要疗法：
1. 小分子药物：利鲁唑（谷氨酸拮抗剂）、依达拉奉（抗氧化剂）和Relyvrio（ER/线粒体应激调节剂）已获FDA批准，但机制尚未完全阐明。
2. 抗体药物：AP-101（靶向错误折叠SOD1）和ANX-005（C1q抑制剂）处于试验阶段。
3. ASO疗法：Tofersen（*SOD1*靶向）在III期试验中降低神经丝轻链（NfL）水平，而WVE-004（*C9orf72*靶向）因无效终止。
展望：未来需开发组合疗法（如ASO+神经营养因子），并探索基于患者亚型的个体化策略。