关于铁缺乏与生育力关联性研究的学术报告

本报告旨在向中文读者介绍一篇发表于《Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica》期刊2025年第104卷、第738-745页的原创性研究论文。该论文标题为“Association between iron deficiency and fertility”，由来自芬兰赫尔辛基Dextra生育诊所的Annika Tulenheimo-Silfvast、Medengine Oy（现Kaito Insight Oy）的Lasse Ruokolainen-Pursiainen以及Dextra生育诊所的Niklas Simberg共同完成。研究于2024年12月16日被接受发表。

一、 研究背景与目的

本研究属于生殖医学与临床营养学交叉领域，具体关注女性生育力与微量营养素状态之间的关系。不孕症是一个全球性的健康问题，据估计约六分之一的人在其一生中会经历不孕。然而，在约15%的病例中，标准检查无法明确病因，即“不明原因不孕”。既往研究提示铁缺乏可能与生育问题相关，例如，早在1991年就有观察性研究发现补充铁剂可能改善有生育问题女性的受孕情况。铁是人体必需的微量元素，血清铁蛋白（s-ferritin）是反映体内铁储存状况的敏感指标。研究表明，相当大比例的育龄非妊娠女性存在铁储存不足（s-ferritin ≤30 μg/L）的情况。孕期铁缺乏已被证实与多种不良母婴结局相关，但其对受孕本身及辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology, ART）结局的影响，证据尚不明确且存在矛盾。一些研究发现低铁蛋白水平与不明原因不孕或更高的流产率相关，而另一些关于膳食铁摄入与生育力的研究则结论不一。

在临床实践中，研究者观察到许多寻求生育治疗的女性存在低铁蛋白水平。然而，据他们所知，尚无研究系统评估纠正铁缺乏（特别是通过静脉补铁）与不孕女性受孕结果及妊娠结局之间的关联。基于此，本研究旨在探究：对于患有铁缺乏（s-ferritin ≤30 μg/L）的不孕女性，通过静脉注射羧基麦芽糖铁纠正铁缺乏，是否与改善的受孕率和妊娠结局相关。研究的主要目的是评估铁剂输注治疗与铁缺乏不孕女性的活产率（Live Birth Rate, LBR）和流产率之间的关联。

二、 研究设计与详细流程

这是一项回顾性、观察性队列研究。

1. 研究队列与数据收集：研究数据来源于芬兰赫尔辛基Dextra生育诊所2015年至2020年间的电子健康记录。初始筛选出444名年龄小于43岁、患有铁缺乏（s-ferritin ≤30 μg/L）且有不孕史（根据WHO定义）的女性。经过排除（如缺乏关键数据等），最终研究队列纳入了292名患者。这些患者在生育治疗规划阶段（即在促排卵、取卵、移植等步骤之前）接受了单次静脉注射500mg羧基麦芽糖铁（Ferinject®）治疗。该输注日期被定义为“索引日期”。

2. 研究分期与随访：将患者的随访期分为两个阶段：“铁剂治疗前时期”（索引日期之前）和“铁剂治疗后时期”（索引日期之后）。分析比较的是每个患者在这两个时期内的结局。

3. 主要与探索性结局指标：

   • 主要结局：活产率和流产率（在铁剂治疗前/后时期）。
   • 探索性结局：包括人口统计学因素（年龄、体重指数BMI）、生育力相关因素（抗缪勒管激素AMH水平、窦卵泡计数AFC、非整倍体胚胎植入前遗传学检测PGT-A）、铁缺乏相关实验室指标（血清铁蛋白s-ferritin、血清血红蛋白s-Hb）、不孕原因、不孕持续时间、接受的不孕治疗方案及周期数，以及与受孕、流产、活产相关的因素。

4. 治疗方法与定义：

   • 铁剂治疗：所有患者接受统一的静脉铁剂（羧基麦芽糖铁）治疗。
   • 实验室测量：铁蛋白在输注前30天内及输注后平均110天测量。血红蛋白、AMH等也按标准方法检测。
   • 流产定义：定义为超声确认的临床妊娠（至少可见孕囊）在妊娠22周前发生妊娠丢失，包括早期和晚期流产，但不包括生化妊娠。

5. 统计分析方法：

   • 采用描述性统计呈现患者基线特征。
   • 主要分析采用广义线性模型（假设二项分布误差），以铁剂输注治疗为主要解释变量。
   • 通过单变量分析筛选潜在的混杂因素，并在多变量模型中进行调整。具体而言：
     • 分析活产率的模型调整了年龄、PGT-A使用情况以及是否接受重复铁剂输注。
     • 分析流产率的模型调整了年龄、不孕原因以及总妊娠次数。
   • 使用错误发现率方法对p值进行多重检验校正。显著性水平设为p < 0.05。
   • 对于缺失值比例低于20%的连续变量（如AFC、BMI、不孕持续时间），将其分类并引入“缺失”类别进行处理。
   • 所有分析均使用R软件（4.0.3版）完成。

三、 主要研究结果

1. 患者基线特征：292名女性的平均年龄为36.3岁，平均BMI为23.9 kg/m²，处于正常范围。平均AMH水平为2.2 μg/L，平均AFC为15.7。平均不孕持续时间为3.4年（40.8个月）。输注前，所有患者均存在铁缺乏，平均s-ferritin为16.2 μg/L，其中44%的患者s-ferritin <15 μg/L。输注后（平均110天），平均s-ferritin水平显著上升至81.5 μg/L。输注前平均血红蛋白水平为130.3 g/L，处于正常范围，提示多数患者为不伴贫血的铁缺乏。
2. 受孕与妊娠结局的总体变化：
   • 受孕比例：从铁剂治疗前的64%显著增加到治疗后的77%（p < 0.001）。
   • 流产率：经历流产的患者比例从治疗前的28%显著下降至治疗后的13%（p < 0.001）。
   • 活产率：实现活产的患者比例从治疗前的25%翻倍，显著增加至治疗后的51%（p < 0.001）。
   • 亚组分析（不明原因不孕）：在118名不明原因不孕患者中，活产率从治疗前的23%升至治疗后的48%（p < 0.01），流产率从22%降至8%（p < 0.001）。
3. 多变量模型分析结果：
   • 活产率：在调整了年龄、PGT-A和重复输注后，铁剂治疗与更高的活产率显著相关，比值比（Odds Ratio, OR）为3.19（95% 置信区间CI: 2.21–4.66; p < 0.001）。这意味着接受铁剂治疗后，患者获得活产的几率是治疗前的3.19倍。
   • 流产率：在调整了年龄、不孕原因和总妊娠次数后，铁剂治疗与更低的流产率显著相关，OR为0.32（95% CI: 0.20–0.52; p < 0.001）。这意味着接受铁剂治疗后，患者发生流产的几率降低了约68%。
   • 其他预测因素：年龄每增加1岁，活产概率降低6%（OR=0.94）。接受重复铁剂输注与较低的活产率相关（OR=0.57），研究者推测这可能是因为需要多次输注的患者铁丢失更严重，标准剂量可能不足。PGT-A显示出与较高活产率相关的趋势（OR=1.71, p=0.079）。使用捐卵或捐精与活产率或流产率无显著关联。
4. 敏感性分析：为了控制治疗异质性的影响，研究者对仅在接受铁剂治疗前后均进行了体外受精（IVF）联合胚胎移植（ET）或冻融胚胎移植（FET）的患者子集（n=77）进行了分析。结果显示，铁剂治疗仍然是活产率的显著预测因子（OR=2.98, p=0.018），但对流产率的影响不再显著（OR=0.52, p=0.28）。然而，铁剂治疗对总妊娠次数仍有显著正面影响（OR=1.85, p=0.0019）。

四、 研究结论与意义

本研究得出结论：对于患有铁缺乏的不孕女性，通过静脉注射羧基麦芽糖铁纠正铁缺乏，与改善的受孕结果（更高的妊娠率）和妊娠结局（更高的活产率和更低的流产率）正相关。 这种关联独立于所采用的辅助生殖技术方法。研究结果表明，铁状态对女性的生育规划和妊娠成功具有重要意义。

其科学价值在于，这是迄今为止样本量最大的、探讨铁缺乏治疗与不孕患者妊娠结局关联的真实世界临床研究，为“铁营养状况影响女性生育力”这一假说提供了强有力的回顾性临床证据。应用价值非常明确：研究强烈提示，对于寻求不孕症治疗的女性，早期筛查铁状态（特别是检测血清铁蛋白）应被视为一项重要的临床实践。 对于发现存在铁缺乏的患者，积极纠正铁缺乏可能成为改善其生育结局的一个有效且相对简单的干预手段。考虑到口服铁剂起效慢且耐受性可能不佳，静脉补铁为这类时间紧迫（因年龄或不孕持续时间长）的患者提供了一种快速纠正铁储备的方案。

五、 研究亮点与创新性

1. 重要的发现：明确揭示了在不伴贫血的铁缺乏不孕女性中，纠正铁缺乏与活产率显著提高（OR=3.19）及流产率显著降低（OR=0.32）的强关联。特别是在不明原因不孕亚组中观察到的显著改善，为这部分难治性患者提供了新的潜在干预方向。
2. 研究设计的优势：采用了患者自身前后对照的观察性研究设计，能在一定程度上控制个体间差异的混杂。研究队列相对较大，且所有患者在同一诊所接受标准化治疗，减少了诊疗差异带来的偏倚。
3. 聚焦非贫血性铁缺乏：研究人群的平均血红蛋白正常，突出了不伴贫血的铁缺乏本身对生殖结局的潜在负面影响，强调了仅筛查血红蛋白不足以评估育龄女性的铁营养状况，血清铁蛋白是关键指标。
4. 明确的干预与时间点：使用静脉铁剂创造了一个清晰的治疗时间点（索引日期），避免了口服铁剂治疗周期长、依从性不一所带来的时间混淆效应。
5. 临床导向明确：研究直接回应了临床实践中观察到的现象，结论对不孕症的临床管理具有直接的指导意义。

六、 其他有价值的内容与局限性

研究者也客观讨论了本研究的局限性： 1. 回顾性设计：无法确立因果关系，可能存在未测量的混杂因素。 2. 数据缺失：依赖于电子病历，存在数据不完整的情况。 3. 人群异质性：患者的不孕原因、持续时间及接受的治疗方案存在差异，虽然这也可被视为反映了真实世界情况，但可能影响结果的均一性。敏感性分析部分解决了这一问题。 4. 潜在选择偏倚：在铁剂治疗前获得活产的患者可能不再寻求后续治疗，从而未被纳入治疗后分析，这可能影响对治疗效果的估计。 5. 缺乏治疗前铁蛋白与妊娠的直接关联数据：在铁剂治疗前阶段，患者受孕时的铁蛋白水平未知，无法直接分析该时期铁水平与结局的关系。

此外，研究者对可能的作用机制进行了探讨，提出铁可能通过影响子宫内膜容受性或直接影响卵母细胞质量来发挥作用，这为未来的机制研究指明了方向。同时，研究中发现重复铁剂输注与较低活产率相关，提示对于铁丢失严重的个体，可能需要个体化调整铁剂补充剂量。

这项研究为不孕症临床管理增添了重要的营养学维度，强调了将铁状态评估和干预纳入不孕女性综合管理方案的必要性。