这是一篇由Qutuba G. Karwi, Golam M. Uddin, Kim L. Ho 和 Gary D. Lopaschuk（通讯作者）共同撰写，并于2018年6月6日发表于 Frontiers in Cardiovascular Medicine 期刊（Volume 5, Article 68）的综述（review）文章。这几位作者均来自加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）心血管研究中心。文章题为“衰竭心脏中代谢灵活性的丧失”（Loss of Metabolic Flexibility in the Failing Heart）。

本文是一篇系统性综述，旨在全面梳理和评述关于心力衰竭（heart failure）状态下心肌能量代谢紊乱的现有知识。心力衰竭是一个全球性的健康问题，其核心特征之一是心肌细胞能量（ATP）产生不足，即“能量饥饿”状态。健康心脏拥有卓越的“代谢灵活性”，能够根据底物供应、激素水平和能量需求，灵活调整对脂肪酸、葡萄糖、酮体、乳酸和氨基酸等多种能量底物的利用比例，以维持高效的收缩功能。然而，这种灵活性在心力衰竭中受到损害，导致了代谢的“僵化”（inflexibility），这不仅被认为是心力衰竭的后果，更可能加剧心脏功能恶化和疾病进展。本文的主要目标是阐明在心力衰竭中，心肌对脂肪酸氧化、葡萄糖代谢和酮体氧化这三大关键能量通路的利用发生了何种具体变化，探讨其背后的分子调控机制，并综述以纠正这些代谢异常为目标的潜在治疗策略。

本文的第一个核心要点是心力衰竭中心脏能量代谢的整体特征与争论焦点。作者明确指出，心力衰竭心脏存在整体的线粒体氧化磷酸化功能障碍和ATP产量下降，这是公认的事实。然而，对于具体能量底物利用模式的变化，学术界存在显著争议，尤其是在脂肪酸氧化方面。文章系统性地回顾了支持不同观点的临床和实验证据。对于葡萄糖代谢，共识相对较强：衰竭心脏的糖酵解（glycolysis）率通常增加，但葡萄糖氧化（glucose oxidation，即糖酵解产物丙酮酸进入线粒体氧化）却明显受损。这种“解偶联”导致乳酸和质子堆积，引起细胞酸中毒和离子失衡，进一步损害收缩功能并浪费宝贵的ATP。衰竭心脏还普遍出现胰岛素抵抗，这加剧了葡萄糖氧化障碍。对于脂肪酸氧化，情况则更为复杂。传统观点认为脂肪酸氧化在衰竭心脏中是下降的，且相关基因表达下调。但许多直接测量氧化速率的研究显示，脂肪酸氧化可能维持不变甚至增加。这种矛盾可能与心力衰竭的模型、阶段、严重程度以及是否合并肥胖/糖尿病等并发症有关。增加的循环游离脂肪酸（FFA）和心脏胰岛素抵抗（导致对脂肪酸氧化的抑制减弱）都可能促使衰竭心脏更多地依赖这种低效（单位氧耗产ATP较少）的燃料。对于酮体氧化，新兴证据表明其在衰竭心脏中是上调的。血液酮体水平可能升高，心肌酮体氧化关键酶（如BDH1, SCOT）的表达和活性增加，直接测量也显示酮体氧化贡献增加。目前争论的焦点在于这种增加是适应性的（提供替代燃料）还是适应不良的（可能抑制葡萄糖氧化或加剧蛋白乙酰化）。

本文的第二个核心要点是心力衰竭中代谢灵活性丧失的分子调控机制。文章深入探讨了导致上述代谢改变的复杂调控网络，这涉及多个层次。在转录调控层面，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族及其共激活因子PGC-1α的活性下调，这导致脂肪酸氧化和线粒体生物合成相关基因表达减少，被认为是线粒体功能减退和代谢重塑的基础。然而，转录变化并不总能直接转化为代谢通量的改变，这解释了为何脂肪酸氧化速率有时与基因表达趋势不符。在翻译后修饰层面，特别是线粒体蛋白的赖氨酸乙酰化（acetylation）受到重点关注。衰竭心脏处于“高乙酰化”状态。乙酰化可以激活某些脂肪酸氧化酶（如LCAD），同时抑制葡萄糖氧化关键酶丙酮酸脱氢酶（PDH）的活性，从而协同促进代谢向不利于高效产能的方向转变。此外，胰岛素信号通路的损害是核心机制之一。心脏胰岛素抵抗不仅直接减少葡萄糖摄取和氧化，还减弱了胰岛素对脂肪酸氧化的正常抑制作用（通过乙酰辅酶A羧化酶/丙二酰辅酶A途径），使得心脏更依赖脂肪酸。文章还提及了肾上腺素能刺激反应改变、线粒体钙处理异常以及活性氧（ROS）生成增加等，共同构成了一个复杂的调控网络，导致了代谢灵活性的丧失。

本文的第三个核心要点是针对心力衰竭代谢异常的治疗策略与未来方向。基于对病理机制的理解，作者综述了旨在恢复代谢灵活性、提高心肌能量效率的多种干预手段。刺激葡萄糖氧化是一个主要方向。例如，二氯乙酸（Dichloroacetate, DCA）通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）来激活PDH，从而增加葡萄糖氧化，在动物模型和早期临床研究中显示出改善心脏功能的潜力。抑制脂肪酸氧化是另一个成熟的研究思路。药物如曲美他嗪（Trimetazidine）通过抑制脂肪酸β-氧化的最后一步酶（3-酮脂酰辅酶A硫解酶）来间接促进葡萄糖氧化，已在多国用于心绞痛治疗，并在心力衰竭临床试验中显示出改善心功能和症状的益处。其他策略包括抑制肉碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1，如依莫克西、哌克昔林）或脂肪酸转运蛋白CD36。然而，部分药物因肝毒性等问题限制了其广泛应用。调节酮体代谢是一个新兴领域。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i，如恩格列净）在糖尿病心衰患者中显示出显著的心血管保护作用，其“节俭燃料假说”认为其部分益处源于升高血酮水平并增强心肌酮体氧化。但酮体氧化增加本身在心力衰竭中的利弊仍需进一步明确。此外，文章还提出了靶向线粒体本身（如使用线粒体靶向抗氧化剂Elamipretide以改善线粒体功能）和靶向心脏收缩性（如使用钙增敏剂左西孟旦以更高效地利用ATP）等未来可能的研究方向。作者最后强调，鉴于心力衰竭的异质性（不同类型、严重程度、合并症），未来可能需要“个体化治疗”，针对患者特定的代谢谱进行精准干预。

这篇综述文章具有重要的学术价值和临床意义。其价值首先体现在系统性与批判性：文章不仅全面汇总了截至2018年关于心衰能量代谢领域的大量研究，更重要的是批判性地分析了不同研究结果之间的矛盾，指出了当前认知的局限和争议所在，特别是关于脂肪酸氧化变化的复杂性和酮体代谢的新角色。其次，文章突出了代谢灵活性的核心地位，将散在的代谢变化（如糖酵解增加、葡萄糖氧化减少等）统一在“灵活性丧失”这一核心框架下进行解读，深化了对心力衰竭病理生理的理解。第三，文章具有明确的转化医学导向：花了大量篇幅总结和展望基于代谢调节的治疗策略，从老药新用到新靶点探索，为心力衰竭的药物研发提供了清晰的思路和理论依据。这篇文章为心脏病学、代谢学领域的研究者提供了一份关于心衰代谢机制的“全景地图”和研究指南，并指明了通过代谢干预改善心衰预后的广阔前景。