本文介绍了一项关于慢性神经性疼痛及其伴随的快感缺失（anhedonia）行为的研究，该研究由Xin-Yue Wang、Wen-Bin Jia等来自中国科学技术大学的研究团队完成，并于2023年发表在《Nature Communications》期刊上。研究揭示了从背侧中缝核（dorsal raphe nucleus, DRN）到腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）的谷氨酸能神经通路（vglut3DRN→DAVTA）在调节慢性疼痛和快感缺失行为中的关键作用。
慢性疼痛不仅导致身体上的痛苦，还常常伴随心理症状，如快感缺失（anhedonia）。尽管中脑多巴胺系统（mesolimbic dopamine system）在奖励和动机处理中起重要作用，但慢性疼痛如何影响多巴胺神经元的活性及其与快感缺失的关系尚不清楚。本研究旨在探索慢性神经性疼痛如何通过vglut3DRN→DAVTA通路影响多巴胺释放，进而调节疼痛和快感缺失行为。
研究使用小鼠模型，通过保留神经损伤（spared nerve injury, SNI）诱导慢性神经性疼痛。研究团队采用多种技术手段，包括光遗传学（optogenetics）、纤维光度测定（fiber photometry）、全细胞膜片钳记录（whole-cell patch-clamp recording）以及病毒追踪（viral tracing），详细分析了vglut3DRN→DAVTA通路在慢性疼痛中的动态变化。
光遗传学激活与抑制：通过注射病毒载体，研究团队在小鼠的DRN中表达光敏感蛋白（如ChR2或eNpHR），并通过光刺激激活或抑制vglut3DRN→VTA通路，观察其对疼痛行为和快感缺失的影响。
纤维光度测定：利用钙离子指示剂（GCaMP6m）记录VTA多巴胺神经元在机械刺激和蔗糖消耗时的钙离子动态变化，评估慢性疼痛对神经元活性的影响。
电生理记录：通过全细胞膜片钳记录，研究团队分析了vglut3DRN→DAVTA通路的突触传递强度和神经元兴奋性在慢性疼痛中的变化。
病毒追踪：使用逆行和顺行病毒追踪技术，研究团队确定了vglut3DRN神经元与VTA多巴胺神经元之间的功能连接，并进一步分析了这些神经元在伏隔核（nucleus accumbens, NAc）中的投射。
慢性疼痛抑制vglut3DRN→DAVTA通路的活性：研究发现，慢性神经性疼痛显著降低了vglut3DRN→DAVTA通路的谷氨酸能传递，导致VTA多巴胺神经元的兴奋性下降。这种抑制在疼痛刺激和蔗糖消耗时尤为明显。
vglut3DRN→DAVTA通路的激活缓解疼痛和快感缺失：通过光遗传学激活vglut3DRN→DAVTA通路，研究团队发现能够显著缓解小鼠的机械性和热痛觉过敏，并改善快感缺失行为。这种缓解作用依赖于谷氨酸的释放，并通过伏隔核中的D1和D2多巴胺受体介导。
vglut3DRN→DAVTA通路的抑制诱导疼痛样行为：相反，抑制vglut3DRN→DAVTA通路会导致小鼠出现疼痛样反射性过敏和快感缺失行为，进一步证明了该通路在疼痛和快感缺失中的关键作用。
伏隔核中的多巴胺释放变化：研究发现，慢性疼痛导致伏隔核内侧壳（NAcmed）中的多巴胺释放显著减少，而外侧壳（NAclat）中的多巴胺释放则不受影响。这种区域特异性的多巴胺释放变化与疼痛和快感缺失行为密切相关。
本研究揭示了vglut3DRN→DAVTA通路在慢性神经性疼痛和快感缺失行为中的关键作用。慢性疼痛通过抑制该通路的谷氨酸能传递，导致VTA多巴胺神经元的兴奋性下降，进而减少伏隔核中的多巴胺释放。通过激活vglut3DRN→DAVTA通路，可以缓解疼痛和快感缺失行为，这为开发针对慢性疼痛及其伴随心理症状的新型治疗策略提供了重要的理论依据。
揭示了vglut3DRN→DAVTA通路在慢性疼痛中的关键作用：这是首次系统性地揭示该通路在慢性疼痛和快感缺失行为中的功能。
光遗传学与纤维光度测定技术的结合：研究团队通过光遗传学激活或抑制特定神经通路，并结合纤维光度测定技术实时记录神经元活性，提供了高时空分辨率的神经活动数据。
伏隔核中的多巴胺释放区域特异性：研究发现慢性疼痛主要影响伏隔核内侧壳的多巴胺释放，这为理解疼痛与快感缺失的神经机制提供了新的视角。
该研究不仅深化了我们对慢性疼痛及其伴随心理症状的神经机制的理解，还为开发针对慢性疼痛和快感缺失的新型治疗方法提供了潜在靶点。通过调节vglut3DRN→DAVTA通路，未来可能开发出更有效的镇痛和抗抑郁策略，改善慢性疼痛患者的生活质量。