本文是一篇单一原始研究报告（类型a）。

研究报告：基于正压微灌技术（PPPT）的溶解型微针阵列（DMNA）规模化制造

研究作者与发表信息

本文主要作者包括Hangping Chen, Biyuan Wu, Minmin Zhang, Peipei Yang, Beibei Yang, Wanbing Qin, Qingqing Wang, Xinguo Wen, Meiwan Chen, Guilan Quan, Xin Pan和Chuanbin Wu，研究所在中国的中山大学药学院、蚌埠医学院、澳门大学，以及广州Neworld MicNanobio Pharmatech公司。研究发表于”Drug Delivery and Translational Research”，由Controlled Release Society于2018年发表。

研究背景

随着药物递送技术的迅速发展，透皮给药因其方便高效且避免首过效应的优势，受到广泛关注。然而，透皮递送药物受到角质层屏障的限制，这使得传统透皮给药仅限于小分子药物（<500 Da）和低剂量递送（<10毫克/天）。虽然包括电穿孔、超声波、液体喷射、基因枪和激光在内的一系列技术被开发以增强大分子药物的透皮递送，但这些方法通常需要昂贵的大型设备并且效果有限。

微针阵列（Microneedle Arrays, MNA）作为一种新兴透皮递送载体受到关注。微针阵列由分布均匀的小针组成，其能无痛插入皮肤，在不接触真皮的情况下形成暂时性通道，提高了药物透皮递送的效率。其中，溶解型微针阵列（Dissolving Microneedle Arrays, DMNA）以其生物可降解性和避免生物危害废弃物的特点尤为引人注目。然而，目前缺乏可用于从实验室到工业规模过渡的有效大规模生产工艺，现有方法如光刻、激光切割和离心铸模等存在复杂操作和效率低下的问题。

本研究通过设计一种新型“双穿透女性模具”（Double-Penetration Female Mold, DPFM）以及基于此的一种新方法——正压微灌技术（Positive-Pressure Microperfusion Technique, PPPT），提出了一种适用于DMNA规模化制造的新途径。

研究流程

新型模具的研发

1. 模具开发
   传统的单穿透女性模具在生产中经常遇到气泡残留和灌注不完全等问题，因此作者团队设计了新型DPFM。这种模具引入了一层防水透气膜覆盖在针尖区域，该膜具有疏水性和透气性，可在模具内形成真空环境，减少气体阻力和溶液粘度的影响，从而优化聚合物溶液的注入过程。

   • 模具制作方法
     作者使用两种方法制造DPFM：
     
     • 男性模具法：通过部分覆盖男性模具的PDMS（聚二甲基硅氧烷）混合物，确保针尖部分暴露即可形成孔洞。
     • 激光法：使用UV准分子激光在传统模具针尖处打孔。
       

男性模具法生成的孔洞更均匀（直径25–35 μm），孔洞形成率达到100%。

新型微针制造工艺

基于DPFM，作者提出了一种创新的正压微灌技术（PPPT）。具体步骤如下：
- 将装针用的聚合物溶液倒入DPFM模具，通过真空环境将溶液拉入针腔；
- 移除多余溶液后，加入模具基底溶液并干燥12小时完成微针的成型和脱模。

为比较效果，研究还采用传统离心法制作对照微针。

自动化设备开发

为了实现规模化生产，研究团队设计了一种基于PPPT的自动化设备。该设备使用含126个阵列的大型铜男性模具，每次生产126片微针阵列，整个灌注和基底形成过程耗时仅2分钟。

主要研究结果

1. 模具特性与生产效率对比

• 模具性能：DPFM通过男性模具法生成的孔洞更加均匀，且操作简便再现性好。
  
• 制造效率：PPPT的灌注时间为2分钟，显著短于传统离心法的20分钟。同时，DPFM通过同步排气灌注避免了气泡问题。

2. 微针物理特性

• 微针高度：PPPT制造的微针高度平均为781.4 μm，稍低于离心法（799.4 μm），但达到了有效插入高度。
  
• 针尖尺寸：PPPT生产的针尖直径为25 μm，尖端结构稳定性能优异。

3. 插入与穿透性能

为检验机械性能和透皮能力，分别进行模拟插入试验与动物皮肤穿刺实验：
- 在多层塑料膜（PF膜）插入试验中，PPPT产出的微针能够成功穿透六层代表角质层厚度的PF膜，表明其具有足够的机械强度。
- 大鼠皮肤穿刺试验显示，染色后的皮肤针孔分布均匀，穿刺率高达99.2%，与传统方法无显著差异。

4. 规模化制造结果

• 使用自动化设备，每批次可生产126片微针阵列，平均高度约800 μm，穿刺率100%。
  
• 与手工操作的离心法相比，生产效率提升了10倍以上。

研究结论与意义

研究通过开发新型DPFM和PPPT，解决了传统离心工艺中存在的气泡残留、操作复杂低效等问题。基于PPPT的自动化生产设备展示了在微针阵列规模化生产领域的强大潜力，同时保持了与实验室方法相当的微针质量。

这项研究为溶解型微针阵列的工业化生产奠定了技术基础，具有重要的科学和应用价值。特别是在透皮传递疫苗、大分子药物等领域，研究成果有望显著降低制造成本、提高生产效率。

研究亮点

1. 创新性模具设计：DPFM引入防水透气膜，解决气泡与灌注问题。
2. 高效正压微灌技术：相比传统离心工艺，PPPT显著提高生产效率。
3. 自动化规模化制造：首次实现基于DPFM的商用自动化设备，突破实验室到工业化的转变瓶颈。
4. 实用性验证：制备出的微针具备良好的机械性能和穿透性，支持其应用于透皮药物传递的广泛领域。

本研究通过提出并验证规模化制造方案，为未来微针技术的大规模临床应用提供了技术保障，也为其他透皮给药研究提供了重要参考。