本研究由Yirui Qian（约克大学健康经济学中心）、Stephen J Walters（谢菲尔德大学医学院与公共卫生学院人口健康部）、Richard M Jacques（同前）和Laura Flight（同前）共同完成，发表于《Statistical Methods in Medical Research》2024年第33卷（11-12期）。论文标题为《Comparison of Statistical Methods for the Analysis of Patient-Reported Outcomes in Randomised Controlled Trials: A Simulation Study》。

学术背景

患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）是一种通过患者主观反馈评估健康状态的工具，在随机对照试验（Randomised Controlled Trials, RCTs）中的应用日益广泛。然而，PRO数据通常具有有界性、离散性和偏态分布的特征，这使得选择合适的统计分析方法成为挑战。目前，学术界对于PRO分析的最佳统计方法尚未达成共识。本研究旨在通过蒙特卡洛模拟（Monte Carlo simulation）比较三种统计方法——多元线性回归（MLR）、Tobit回归（Tobit）和中位数回归（Median）——在平衡双臂RCT中分析离散化PRO数据时的性能，包括偏差、经验标准误、置信区间覆盖率、I类错误和统计功效等指标。

研究方法与流程

1. 研究设计

本研究采用模拟分析方法，基于正态分布生成潜在连续变量，并通过离散化技术将其转换为具有4、10和26个等级的PRO数据。研究模拟了五种预定义的治疗效应（Cohen效应量：0、0.2、0.5、0.8、1.0），并考虑了六种样本量（100至1600）。研究框架遵循ADEMP策略（Aims, Data-generating mechanism, Estimands, Methods, Performance measures）。

2. 数据生成机制

以SF-36健康调查为PRO代表，选取其三个维度：情感角色限制（RE，4等级）、身体疼痛（BP，10等级）和心理健康（MH，26等级）。数据生成基于正态分布（μ=50，σ=22），并通过区间划分将连续值离散化为等间距分数。对于超出边界（0-100）的值，采用截断处理。

3. 统计方法比较

• 多元线性回归（MLR）：假设因变量与预测变量呈线性关系，误差项服从正态分布。
  
• Tobit回归：假设潜在变量存在截断，适用于有界数据。
  
• 中位数回归：估计条件中位数，不依赖于分布假设。
  

每种方法在5000次重复模拟中评估性能指标，包括偏差、经验标准误、均方误差（MSE）、95%置信区间覆盖率和统计功效。

主要结果

1. 模型性能

• MLR：在多数场景下表现最优，偏差最小（如治疗效应为22时，4等级偏差为-0.67，26等级为-1.03），置信区间覆盖率接近95%（如样本量1600时覆盖率为94.3%-95.7%）。
  
• Tobit：在分析高离散等级（如26等级）时表现接近MLR，但在低离散等级（如4等级）中偏差较大（治疗效应22时偏差达4.8）。
  
• 中位数回归：表现最差，尤其在低离散等级中偏差显著（如4等级偏差达15.8），且统计功效低于50%。

2. 样本量与离散等级的影响

• 样本量增大时，MLR和Tobit的MSE显著降低（如样本量从100增至1600，MLR的MSE从4.8降至1.2）。
  
• 离散等级增加（如从4增至26）可改善中位数回归的精度，但其性能仍逊于MLR。

结论与意义

本研究推荐MLR作为RCT中分析PRO数据的通用方法，因其在大多数场景下具有低偏差、高精度和稳健性。Tobit可作为高离散等级数据（如≥10等级）且治疗效应较大时的替代选择。中位数回归因性能缺陷不推荐使用。
科学价值：
1. 首次系统比较了MLR、Tobit和中位数回归在PRO分析中的性能差异，填补了方法学空白。
2. 为RCT中PRO数据的统计分析提供了循证选择依据，支持FDA和CONSORT-PRO等指南的实践应用。

研究亮点

1. 创新性方法：通过离散化正态分布模拟PRO数据的真实特征，解决了潜在连续变量与离散观测值之间的建模矛盾。
   
2. 全面性评估：涵盖多种离散等级、样本量和治疗效应场景，性能指标覆盖偏差、精度和稳定性。
   
3. 明确应用建议：基于证据提出MLR优先的决策框架，为临床研究者提供实操指导。

其他价值

研究局限性包括未涵盖极端偏态分布和缺失数据处理，未来可扩展至更复杂的PRO数据类型（如效用分数）。该研究为后续方法学比较奠定了基准框架。