类型a：原创研究报告
一、研究概况
这项研究由北京生命科学研究所的杜立林研究员领衔，其团队的Jun Li、Hai-Tao Wang和Wei-Tao Wang为本文的共同第一作者。该研究成果于2019年发表在《Nature Communications》期刊上，标题为《系统性分析揭示可绕过基因必需性的普遍性与原理》（systematic analysis reveals the prevalence and principles of bypassable gene essentiality）。
二、研究背景
在遗传学中，基因被分为必需基因（essential genes）和非必需基因（non-essential genes）。必需基因被认为是生命活动的基础，也是开发抗病原体和抗癌药物的重要靶点。然而，基因的必需性并非一成不变的静态属性。近年来的研究表明，基因必需性会因遗传背景的改变而发生变化。因此，理解哪些基因的必需性可以发生改变，以及这种改变如何发生，具有重要的基础研究和实际应用价值。
“绕过必需性”（bypass of essentiality, BOE）是一种尚未被充分探索的双基因遗传相互作用类型，它指的是通过另一个基因的突变、缺失或过表达，使原本的必需基因变得可有可无。在此研究之前，学界从未对可绕过必需基因进行过无偏见的系统性分析，其真实普遍性及背后的原理尚不明确。为此，该研究团队以模式生物粟酒裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）为对象，首次开展了大规模、无偏见的BOE分析。
三、研究流程与方法
该研究设计了一套高效的BOE分析流程，系统地筛选粟酒裂殖酵母二号染色体左臂（chrii-l）上的必需基因。
构建查询菌株与筛选体系：研究团队首先为142个目标必需基因构建了“查询菌株”（query strains）。这些菌株的染色体上缺失了特定的必需基因，但带有一个含有该基因野生型拷贝的、可被反选择的游离质粒以保证其存活。为了覆盖更广泛的抑制子类型，他们使用了三种不同的遗传改变诱导方式：
筛选与验证：研究人员利用上述体系进行筛选。对于t-BOE和op-BOE，他们进行了穷举式鉴定；对于c-BOE，则确保至少鉴定到一个抑制子。所有候选抑制子都经过严格的实验验证，即独立地在查询菌株中重新构建相同或相似的遗传改变，观察其是否能挽救因必需基因缺失导致的致死表型。
数据分析：基于筛选出的263个BOE相互作用，研究团队进行了多维度的生物信息学分析，包括：分析可绕过基因的功能类别（Gene Ontology, GO）富集情况；比较可绕过基因与非可绕过基因在进化速率、系统发育分布范围、密码子使用偏好性等方面的差异；分析可绕过性与基因重要性（通过孢子致死速度和转座子插入密度衡量）的相关性；分析可绕过性与物种间必需性差异的关系；以及分析BOE相互作用网络与蛋白质功能模块（如蛋白质复合物）的关系。
四、主要研究结果
研究结果揭示了可绕过必需性的惊人普遍性及其背后的核心原则。
可绕过必需性的普遍性：研究结果显示，在所分析的142个chrii-l必需基因中，竟有多达38个（27%）可以通过BOE相互作用转变为非必需基因。研究团队共鉴定并验证了263个BOE相互作用，其中99%（260个）为首次发现。这些相互作用连接了38个查询基因和157个抑制子基因，极大地扩展了人们对基因必需性可变性的认知。
可绕过性与基因重要性的反比关系：研究发现，可绕过必需基因并非是随机分布的。与非可绕过必需基因相比，它们表现出更快的进化速率、更窄的物种分布和较低的密码子优化程度。这些特征通常与非必需基因中的“较低重要性”相关。进一步分析发现，可绕过基因的孢子致死表型更缓慢，即它们在基因破坏后会导致细胞更慢地走向死亡。这揭示了一个重要概念：淹没在“致死”这一相同表型之下，不同的必需基因对生命系统造成的扰动程度（即基因重要性）是真实存在差异的，而重要性越低的基因越容易被绕过。
可绕过性与物种间差异化必需性的强相关性：研究特别关注了在粟酒裂殖酵母中必需，但在其远亲酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中为非必需的直系同源基因。结果令人瞩目：在可绕过基因中，77%的基因的酿酒酵母直系同源物是非必需的；而在非可绕过基因中，这一比例仅为14%。这意味着，单基因改变就可以消除这两个已分化约5亿年的物种之间大部分的基因必需性差异，说明BOE可能是进化中基因必需性改变的常见原因。
蛋白质复合物亚基倾向共享可绕过性：研究发现，属于同一蛋白质复合物的核心亚基，其可绕过性往往是共有的，即要么全可绕过，要么全不可绕过。基于复合物的多个特征进行聚类分析，成功预测了如THO复合物等其他可绕过性复合物。但在个别“混合复合物”中，某些亚基可绕过而另一些不可绕过，这揭示了亚基之间未被充分认识的功能差异，例如CLR6组蛋白去乙酰化酶复合物I和II之间的拮抗关系。
揭示必需性绕过的分子机制：研究阐释了多种BOE的分子机制，包括激活旁系同源基因之间的“休眠冗余”（dormant redundancy）。例如，敲除erh1基因可以通过解除对减数分裂特异性旁系同源物rec8的抑制，从而绕过粘连蛋白基因rad21的必需性。此外，研究还鉴定出绕过线粒体DNA（mtDNA）必需性的全新核基因突变（如蛋白酶体亚基突变），成功将一种“小菌落阴性”酵母转变为“小菌落阳性”酵母。
五、结论与研究价值
该研究首次系统性地证明，“隐藏的可绕过性”在必需基因中是一种普遍现象，必需性绕过是基因必需性变化的一个重要且被低估的机制。研究提出的“反鲁棒性”（anti-robustness）概念，即生物系统不仅具有缓冲遗传扰动的鲁棒性，也普遍存在对特定突变高度敏感的特性，加深了我们对基因型-表型关系的理解。
在应用价值上，该研究为药物开发提供了重要指导：一方面，在筛选药物靶点时，应优先选择那些难以被绕过的必需基因，以预防或减少耐药性的产生；另一方面，当疾病由某个必需的基因缺陷导致且难以直接激活时，通过鉴定其失活类型的BOE抑制子，可为小分子抑制剂药物的开发提供全新的靶点。此外，这套高效的BOE分析方法本身，也为在包括人类细胞在内的其他生物体中系统性解析遗传网络提供了一个强大的工具。