Wallace C. Duncan Jr.等作者来自美国国立精神卫生研究所（National Institute of Mental Health, NIMH）实验治疗与病理生理学分支，其研究论文《Motor-Activity Markers of Circadian Timekeeping Are Related to Ketamine’s Rapid Antidepressant Properties》发表于《Biological Psychiatry》期刊2017年9月刊。该研究首次揭示了氯胺酮（ketamine）快速抗抑郁作用与昼夜节律系统的关联性，为理解其作用机制提供了新视角。

学术背景

研究领域聚焦于精神药理学与昼夜节律生物学交叉领域。既往研究表明，氯胺酮作为谷氨酸能调节剂，可通过恢复突触可塑性（synaptic plasticity）发挥快速抗抑郁效应，但其对睡眠-觉醒及昼夜节律系统的影响尚不明确。动物实验显示氯胺酮可调控昼夜节律相关分子（如clock genes）的表达，而临床研究提示其可能通过慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）和睡眠稳态（sleep homeostasis）影响生物标志物。基于此，本研究旨在通过腕部活动监测（actigraphy）探究氯胺酮对昼夜节律参数（振幅、时相）的药理学效应及其与抗抑郁疗效的关系。

研究设计与方法

研究对象：51名符合DSM-IV标准的难治性抑郁症（MDD，n=30）或双相障碍（BD，n=21）患者，年龄20-65岁，基线蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）评分≥20分。排除标准包括精神病性症状、近期物质滥用及严重躯体疾病。部分BD患者接受锂盐或丙戊酸治疗（n=19），其余停用精神药物2-5周。

实验流程：
1. 干预方案：采用随机双盲设计，患者单次静脉注射氯胺酮（0.5 mg/kg）或安慰剂（n=38对照），输注时间约40分钟（上午10:00进行）。
2. 监测方法：使用Actiwatch AW64腕表记录输注前3-4天及输注后5天的24小时活动模式，同步记录MADRS评分变化（基线、输注后230分钟、第1天[D1]、第3天[D3]）。
3. 数据分析：通过正弦曲线拟合量化昼夜节律参数：
- 振幅（amplitude）：活动强度峰值与谷值的差值
- 中值（mesor）：24小时活动强度的中心值
- 峰值相位（acrophase）：每日活动高峰时间
4. 疗效定义：MADRS评分降低≥50%者为应答者（responder），反之为无应答者（nonresponder）。

主要结果

1. 氯胺酮的节律效应：

   • 独立于情绪的效应：D1时氯胺酮显著降低mesor（p<0.001），且较安慰剂组更低（p=0.0317），但未改变振幅或相位。
     
   • 情绪依赖性效应：
     
     • 基线差异：后续D1应答者基线时即表现为相位提前（较非应答者早50分钟，p=0.019）及更低mesor（p=0.006）。
       
     • D1差异：应答者活动相位进一步提前（p=0.0038），而非应答者mesor显著降低（p=0.0017）且振幅减弱（p=0.0328）。
       
     • D3差异：持续应答者振幅（p=0.0488）和mesor（p=0.0202）均高于非应答者。
       

2. 昼夜节律与疗效预测：

   • 基线相位提前及低mesor可预测D1快速应答（曲线拟合p=0.0011）。
     
   • D3时，振幅增强与抑郁评分降低显著相关（p=0.016），提示节律恢复与疗效持续相关。
     

结论与意义

1. 科学价值：

   • 首次证实氯胺酮的抗抑郁效应与昼夜节律调控存在关联，为”突触可塑性-昼夜节律-情绪改善”的级联机制提供临床证据。
     
   • 提出基线昼夜节律特征（相位提前、低振幅）可作为氯胺酮疗效的预测标志物，推动个体化治疗策略发展。
     

2. 应用价值：

   • 腕部活动监测作为一种无创、便捷的节律评估工具，或可应用于抗抑郁药物疗效预测。
     
   • 为开发靶向昼夜节律的快速抗抑郁疗法（如联合光疗或睡眠剥夺）提供理论依据。
     

研究亮点

1. 创新性发现：

   • 揭示氯胺酮对昼夜节律的”双阶段调控”模式：早期（D1）降低整体活动水平，后期（D3）增强节律振幅。
     
   • 发现clock genes可能通过影响多巴胺代谢（如MAO-A转录）介导氯胺酮的节律-情绪协同效应。
     

2. 方法学贡献：

   • 采用高时间分辨率（每小时活动计数）的纵向监测，结合非线性曲线拟合，提升节律参数分析的敏感性。
     
   • 通过分层分析（应答者vs非应答者）阐明疗效异质性的生物学基础。
     

局限性与展望

研究未纳入健康对照组，且未检测褪黑素、皮质醇等核心节律标志物。未来需结合多组学数据（如转录组、表观遗传）进一步解析氯胺酮对clock genes的直接作用。作者指出，针对节律紊乱亚群（如延迟睡眠相位综合征患者）的靶向干预可能是优化氯胺酮疗效的新方向。