本研究由新加坡国立大学电气与计算机工程系的 Xiaolu Kong、Ru Kong 以及 B. T. Thomas Yeo 等人领衔，联合来自耶鲁大学、哈佛大学、马克斯·普朗克人类认知与脑科学研究所、庞培法布拉大学及阿姆斯特丹大学医学中心等多家国际知名研究机构的学者共同完成。该研究于2021年发表在《Nature Communications》期刊上，题为《Sensory-motor cortices shape functional connectivity dynamics in the human brain》。
大规模自发性脑活动展现出复杂的时空模式，其在几分钟内平均的脑区间同步性——即时间平均的静态功能连接（static functional connectivity, static FC）——已深刻揭示了脑网络组织、行为个体差异及精神障碍的神经机制。近年来，研究者开始关注脑区间同步性的逐时刻变化，即时间动态功能连接（time-varying dynamic functional connectivity, dynamic FC），以期获取更多重要信息。然而，至今尚不清楚局部环路特性（local circuit properties）的空间异质性（spatial heterogeneity）究竟如何影响大规模脑活动的时间平均特性和时间动态特性。
大规模自发性脑活动被认为源于局部环路的固有动力学经长程解剖连接相互作用而产生的混响。通过在结构连接（structural connectivity, SC）基础上耦联脑区的大规模生物物理模型进行仿真，已为理解自发性脑活动提供了机制性见解。然而，此前绝大多数大规模环路模型均假设局部环路特性（如局部突触强度等）在全脑各区完全一致，这并不符合生物学事实。最新的研究发现，允许局部环路特性沿大脑层级轴梯度变化能产生更真实的静态FC，但这些异质性模型尚未被证明能够重现时间动态FC（functional connectivity dynamics, FCD）。
基于此，本研究旨在开发一个空间异质性的动态平均场模型（parametric mean-field model, PMFM），以真实地捕捉时变FC动态。研究假设，利用T1w/T2w髓鞘成像指标和静息态FC主梯度共同参数化局部环路特性，将得到比单一梯度参数化或均质模型更真实的计算模型。
研究者从人类连接组计划（Human Connectome Project, HCP）S1200数据集中纳入1052名参与者，并将其随机分为训练集（351人）、验证集（350人）和测试集（351人）。采用 Desikan-Killiany 解剖图谱，将大脑皮层划分为68个感兴趣区（regions of interest, ROIs），并据此分别为训练集、验证集和测试集构建组平均的结构连接矩阵和静态功能连接矩阵。
对于每段静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据，利用滑动窗方法计算其时变FC。每个滑动窗包含83个时间点（约59.76秒），共生成1118个滑动窗，并为每个窗口计算一个68×68的FC矩阵。随后，将各个窗口的FC矩阵进行相关分析，得到一个1118×1118的功能连接动态矩阵。
本研究采用动态平均场模型（mean-field model, MFM）来模拟68个皮层脑区的神经活动，每个脑区的神经动力学由四个组分驱动：区域内递归输入、区域间输入、外部输入（可能来自皮层下核团）以及神经元噪声。模型包含四个关键的自由参数：递归连接强度（w）、控制区域间连接强度的全局缩放常数（G）、外部输入电流（I）以及噪声标准差（σ）。
本研究的核心创新在于PMFM的构建。研究者摒弃了传统模型对各区参数视为全局常数的做法，而是将每个脑区的递归连接强度（w）、外部输入电流（I）和噪声幅度（σ）这三个关键参数，各自参数化为T1w/T2w髓鞘图和静息态FC主梯度这两个空间图谱的线性组合，从而引入了10个待定的线性系数。T1w/T2w图和FC主梯度均仅从训练集数据计算得出，保证了模型评估的客观性。
PMFM的优化目标是最小化模型仿真数据与经验数据之间的差异。具体而言，利用仿真fMRI数据计算一个68×68的静态FC矩阵和一个1118×1118的FCD矩阵。仿真与经验静态FC矩阵的一致性使用Z变换后矩阵上三角元素的皮尔逊相关系数（r）来衡量。仿真与经验FCD矩阵的差异则使用二者上三角元素概率分布函数之间的柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫距离（KS distance）来定义。最终，总体代价函数定义为 (1 - r) + KS，值越小表示拟合越好。研究采用协方差矩阵自适应进化策略（CMA-ES）算法在训练集上最小化该代价函数，生成了5000组候选参数。然后，在验证集上评估并选出表现最佳的10组参数解，最后在独立的测试集上评估这10组参数的性能。
研究结果显示，PMFM在测试集上产生了高度逼真的FCD。经验FCD矩阵中呈现的代表反复出现的FC模式的红褐色非对角线块，在PMFM的仿真FCD中也同样出现。在验证集选出的10组最佳参数下，测试集中仿真与经验FCD的KS距离为0.12 ± 0.03，仿真与经验静态FC的相关性为0.66 ± 0.03。作为对比，当所有参数被约束为空间均质并用同样算法优化时，仿真与经验静态FC的相关性下降至0.55 ± 0.05，FCD的KS距离恶化至0.50 ± 0.31。若仅用T1w/T2w图谱或仅用FC梯度进行参数化，性能亦不如两者的结合。更关键的是，若允许各脑区参数自由变化但不受梯度约束（非参数化模型），虽能在训练集上表现良好，但在测试集上无法生成真实的FCD，显示出过拟合。这充分证明，将解剖和功能两种互补的空间梯度相结合来约束局部环路参数，对于生成真实的静态和动态功能连接是至关重要的。
对最佳参数空间分布的可视化分析揭示了一个有趣的现象：递归连接强度（w）和噪声幅度（σ）呈现出自感觉运动皮层向联合皮层（边缘、控制和默认网络）递增的梯度；而外部输入电流（I）则恰好相反，在感觉运动网络最高，向默认网络递减。其中，噪声幅度和外部输入方向的梯度在所有10组最佳参数解中保持一致，而递归连接强度的梯度方向则存在一定的退化性（degeneracy），10组解中有9组与上述趋势一致，1组相反。感觉运动区较高的外部输入可能反映了来自外部环境经由皮层下通路的感觉信息流。
鉴于PMFM能生成逼真的FCD，研究者进一步利用它来探究FCD的机制。经验FCD矩阵显示出至少存在两种截然不同的状态：一种是FC模式在时间段内高度一致的“相干状态”（coherent state），另一种是FC模式随时间不稳定的“非相干状态”（incoherent state）。研究者假设相干状态下的fMRI信号由大幅相干振幅波动主导，而非相干状态下则由噪声主导。通过计算每个滑动窗内各皮层脑区fMRI信号的标准差（SW-STD），并将其与FCD均值时间序列（由FCD矩阵按行平均得到）进行对比，结果惊人地发现，在经验数据和PMFM仿真数据中，FCD均值的急剧转变与SW-STD时间序列的急剧转变均高度重合，且相干状态下SW-STD显著高于非相干状态。驻留时间分布呈指数分布，这都强有力地支持了存在多稳态（multi-stability）而非亚稳态的推断。
通过计算FCD均值时间序列一阶导数与每个脑区SW-STD时间序列一阶导数的相关性（FCD-STD相关性），研究者构建了全脑空间的驱动图谱。无论在经验数据还是仿真数据中，该相关性均在感觉运动皮层区最高，在联合皮层区最低，且二者的空间分布高度相关（r = 0.87），展现出极强的空间对应性。为了验证其因果关系，研究者进行了因果扰动实验。在PMFM的1000次仿真中选择处于非相干状态（低FCD均值）且持续时间至少为200个TR的时间段，对FCD-STD相关性最高的前5个脑区（即感觉运动驱动区）的神经信号进行扰动以增加其振幅。结果发现，这种扰动成功地使FCD从非相干状态跃迁至更相干的状态（FCD均值显著升高），而扰动相关性最低的5个脑区则无此效应。这有力地证明了感觉运动区是驱动功能连接动态切换的因果性因素。
最后，研究探讨了FCD-STD驱动图谱的分子基础。先前研究表明区域fMRI信号振幅与小清蛋白（parvalbumin, PVALB）和生长抑素（somatostatin, SST）抑制性中间神经元的基因表达差异有关。本研究将来自艾伦人脑图谱的PVALB-SST表达差异空间图谱与FCD-STD相关图谱进行相关分析，发现经验数据和仿真数据均与其显著相关（r分别为0.72和0.65），且通过了保留空间自相关的Spin检验和随机基因对检验，证明了相关性的显著性及特异性。此外，该驱动图谱也与脑特异性基因表达的第一主成分显著相关，尽管相关性稍弱。这暗示着皮层兴奋-抑制平衡（excitation-inhibition balance）的异质性可能塑造了功能连接动态中的多稳态。
本研究通过将解剖学和功能学梯度整合到大规模环路模型的局部特性参数化中，成功地构建了能够同时生成高度真实的静态和动态功能连接的PMFM模型。研究揭示了自发脑活动中存在多稳态，并发现这种状态切换被区域fMRI信号振幅所追踪。通过因果扰动，研究确立了感觉运动区域作为大脑功能连接动态网络切换驱动者的核心地位。最后，研究将这些发现与皮层中间神经元（PVALB和SST）的基因表达差异联系起来，为理解大脑微观兴奋-抑制平衡与宏观时空动态之间的关系提供了新的分子线索。
该研究的科学价值在于，它极大地推进了对静息态脑活动动态特性的机制性理解，从计算建模的层面揭示了观察到的功能连接波动并非仅仅是噪声，而是具有特定空间起源和分子基础的固有过程。虽然其应用价值相对远期，但理解这些基本神经机制，对于未来识别精神疾病中出现的网络动态异常、开发新的神经调控靶点具有潜在的指导意义。