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Wang Zifan及其团队在《Microbiome》期刊上发表了题为“Akkermansia muciniphila及其代谢物丙酸通过GPR41和GPR43维持阿尔茨海默病病理过程中神经元线粒体分裂与自噬稳态”的研究。该研究由来自吉林大学、中国科学院等机构的研究人员合作完成，通讯作者包括Liu Juxiong、Wu Liyong和Wang Wei。

本研究主要涉及神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases, NDs）领域，特别是阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）。AD是一种中枢神经系统退行性疾病，是全球痴呆的主要原因，影响着超过5000万人。AD的两个经典神经病理学特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的淀粉样斑块和tau蛋白过度磷酸化引起的神经纤维缠结。尽管近年来多项临床和动物研究表明，线粒体功能障碍可能参与了AD的发病机制，但具体机制尚不清楚。此外，肠道微生物群代谢产生的短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）被认为是影响中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）稳态的重要因素。然而，微生物及其代谢物对AD的影响和途径仍不确定。本研究旨在探讨丙酸（Propionic Acid, PA）和Akkermansia muciniphila对AD模型小鼠认知功能的保护作用及其机制。

研究流程分为多个步骤。首先，研究人员通过气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）分析了19名AD患者和18名健康志愿者粪便和血清中的六种关键SCFAs的绝对定量。其次，他们使用HT22细胞作为海马神经元模型，评估了丙酸的最佳剂量，并检测了丙酸对Aβ处理的HT22细胞的保护作用。第三步，研究人员通过Western Blotting和实时PCR评估了基因表达，并进行了免疫荧光分析。第四步，他们通过透射电子显微镜观察了线粒体形态。第五步，研究人员通过立体定位注射慢病毒shRNA干扰GPR41和GPR43受体，进一步验证了丙酸的作用机制。最后，他们通过行为测试评估了丙酸和Akkermansia muciniphila对AD模型小鼠认知功能的影响。

研究结果显示，AD患者的粪便和血清中丙酸水平显著降低。口服丙酸补充剂改善了AD模型小鼠的认知障碍，下调了线粒体分裂蛋白（DRP1）并通过G蛋白偶联受体41（GPR41）增强了PINK1/Parkin介导的线粒体自噬（Mitophagy），从而维持了体内和体外线粒体稳态。此外，给予A. muciniphila的小鼠在疾病发作前表现出改善的认知功能、线粒体分裂和线粒体自噬。这些结果表明，丙酸和Akkermansia muciniphila通过靶向线粒体稳态保护AD模型小鼠免受类似AD的病理事件。

本研究的结论是，A. muciniphila及其代谢物丙酸通过靶向线粒体稳态保护AD模型小鼠免受类似AD的病理事件，使其成为预防和治疗AD的有希望的候选药物。这项研究不仅揭示了丙酸和A. muciniphila在AD模型中的保护机制，还首次证明了GPR41和GPR43介导的神经元线粒体分裂和自噬可以改善AD模型小鼠的认知功能。这为NDs的早期干预开辟了新的途径。

本研究的亮点在于揭示了丙酸和A. muciniphila在AD模型中的保护机制，首次证明了GPR41和GPR43介导的神经元线粒体分裂和自噬可以改善AD模型小鼠的认知功能。此外，研究方法和实验设计具有创新性，特别是在使用慢病毒shRNA干扰GPR41和GPR43受体方面。研究对象的选择和样本量也较为合理，确保了结果的可靠性和可重复性。

此外，本研究还强调了肠道微生物群及其代谢物在AD预防和治疗中的潜在作用。研究结果表明，丙酸和Akkermansia muciniphila通过调节线粒体功能和自噬稳态，改善了AD模型小鼠的认知功能。这为未来的研究提供了重要的方向，特别是在开发基于肠道微生物群的治疗方法方面。