关于Rilzabrutinib治疗免疫性血小板减少症的1-2期临床试验研究报告
第一部分：研究的主要作者、机构与发表情况
本研究是一项国际多中心临床试验，其主要通讯作者为来自美国哈佛大学医学院附属麻省总医院（Massachusetts General Hospital）血液科的 David J. Kuter 博士。研究团队集结了来自全球多个国家，包括美国、保加利亚、捷克、英国、澳大利亚、荷兰、加拿大、挪威等，众多顶尖医疗中心的研究人员，如 Merlin Efraim, Jiri Mayer, Marek Trněný, Nichola Cooper 等。这项研究于2022年4月14日发表在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（the New England Journal of Medicine, NEJM）上。
第二部分：研究的学术背景
本研究属于血液病学领域，具体聚焦于自身免疫性疾病——免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）。ITP 的特征是免疫介导的血小板破坏和血小板生成受损，导致血小板计数低于正常值，增加出血风险。尽管存在多种治疗方法（如糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、促血小板生成素受体激动剂、利妥昔单抗、脾切除等），但许多患者仍面临治疗反应不持久、复发、或难以耐受现有疗法副作用（如长期使用糖皮质激素的毒性、促血小板生成素受体激动剂可能导致的血栓风险、脾切除的长期感染风险等）的问题。因此，临床迫切需要一种能够有效、快速提升血小板计数且安全性更佳的新型疗法。
本研究旨在评估一种名为Rilzabrutinib的新型口服药物在既往接受过治疗的ITP患者中的疗效和安全性。Rilzabrutinib是一种口服、可逆、共价的布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase, BTK）抑制剂。其作用机制被认为具有双重性：一方面，通过抑制BTK可减少巨噬细胞Fcγ受体介导的血小板破坏；另一方面，可能通过影响B细胞功能，减少致病性自身抗体的产生。临床前研究提示其具有高特异性、快速清除和潜在的低脱靶毒性优势。本研究的目的是在1-2期临床试验中，确定Rilzabrutinib在ITP患者中的安全有效剂量，并为后续3期研究提供依据。
第三部分：详细的研究流程
本研究是一项国际性、适应性、开放标签的剂量探索性1-2期临床试验，旨在评估口服Rilzabrutinib在既往治疗过的成人ITP患者中的应用。
研究设计与流程概述：
- 研究性质：开放标签、剂量递增研究。
- 研究阶段与周期：初始方案为12周治疗期，后延长至24周治疗期，并附加4周安全性随访期。符合特定条件的患者（血小板计数≥50×10³/mm³或≥30×10³/mm³且较基线翻倍并维持足够时间）可进入长期扩展研究。
- 核心流程：包括患者筛选与入组、剂量探索与给药、疗效与安全性评估、数据分析。
研究对象与样本量：
- 研究对象：年龄在18-80岁（部分国家为18-65岁）的成人ITP患者。主要入组标准包括：在筛选时两次检测血小板计数均<30×10³/mm³；既往对至少一种ITP疗法（包括脾切除）有反应，但在入组时反应不佳或无法维持；疾病持续需要治疗。
- 样本量：共入组60名患者，构成安全性和意向治疗分析人群。为确保对最高剂量的充分评估，初始样本量从计划的24例扩大至60例，旨在让至少10例患者能以最高起始剂量完成24周治疗。
研究对象的处理与实验方法：
- 给药方案：研究采用“3+3”剂量递增设计，并允许患者个体内的剂量调整。起始剂量分为四个水平：200mg每日一次、400mg每日一次、300mg每日两次、400mg每日两次（最高剂量）。在治疗过程中，研究者可根据患者反应，每28天进行一次剂量递增，以提高疗效。数据和安全监查委员会会在任何患者剂量递增前审查安全性和疗效数据。
- 合并用药：允许患者在入组时继续使用稳定的、剂量变化不超过10%的糖皮质激素或促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。若在研究期间改变这些合并用药的剂量超过规定范围，则需停止研究治疗。
- 挽救治疗：如果研究者认为患者血小板计数恶化至有发生严重不良事件的风险，允许使用挽救药物（如静脉注射免疫球蛋白、糖皮质激素冲击等）。使用挽救药物后，患者需退出研究的主要疗效分析。
- 疗效与安全性评估：
- 主要疗效终点：血小板反应，定义为至少连续两次血小板计数（间隔≥5天）≥50×10³/mm³，并且较基线增加≥20×10³/mm³，且在达到最近一次高血小板计数前的4周内未使用挽救药物。
- 次要疗效终点：包括血小板计数≥50×10³/mm³的周数百分比、在最后8次血小板计数中至少有4次≥50×10³/mm³的患者比例、从基线到治疗后平均血小板计数的变化、血小板计数≥30×10³/mm³的周数、首次达到血小板计数≥50×10³/mm³的时间等。
- 安全性评估：记录所有不良事件，并根据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE v4.0）进行分级。特别关注与BTK抑制剂相关的典型不良事件，如感染、出血、血栓事件、心律失常等。
- 出血评估：使用ITP特异性出血评估工具（ITP-BAT）评估皮肤、口腔等多个部位的出血情况。
数据分析方法：
- 分析人群：安全性分析包括所有接受至少一剂Rilzabrutinib的患者；意向治疗分析包括所有入组患者。
- 统计方法：主要疗效终点及其95%置信区间采用Clopper-Pearson精确法计算。使用Kaplan-Meier法进行首次达到血小板计数≥50×10³/mm³的时间估计。疗效数据按总体人群和以最高起始剂量（400mg每日两次）治疗的患者亚组进行汇总和描述性分析。事后分析（post hoc analyses）对达到主要疗效终点的患者进行了进一步分析。此外，还进行了基于基线特征（如病程、既往治疗线数、是否使用合并ITP治疗、是否接受过脾切除等）的亚组分析，以评估对疗效的潜在影响。
第四部分：主要研究结果
患者基线特征：
- 60名患者的年龄中位数为50岁，57%为女性。基线血小板计数中位数为15×10³/mm³。患者ITP病程中位数为6.3年，既往接受过中位数为4种不同的ITP治疗。几乎所有患者（92%）都曾使用过糖皮质激素，超过一半（58%）使用过TPO-RA，40%使用过利妥昔单抗，25%接受过脾切除术。这反映了研究人群是“难治性”或“复发/难治性”ITP患者。
安全性结果：
- 总体安全性：在所有剂量水平下，Rilzabrutinib均表现出良好的安全性。52%的患者（31/60）报告了至少一次与治疗相关的不良事件，所有治疗相关不良事件均为1级或2级，且是暂时性的。未观察到3级或以上的治疗相关不良事件，也无治疗相关的严重不良事件。
- 具体不良事件：最常见的治疗相关不良事件为腹泻（32%）、恶心（30%）和疲劳（10%）。未观察到治疗相关的2级或以上的出血或血栓事件。特别值得注意的是，研究中没有出现通常与其他BTK抑制剂相关的典型不良反应，如中性粒细胞减少、治疗相关严重感染、真菌感染或心房颤动等。
- 其他安全性指标：7名患者（12%）使用了挽救药物。ITP-BAT出血评分显示，从基线到治疗结束，各部位出血情况未加重，皮肤和口腔部位的评分甚至有所改善。
疗效结果：
- 主要终点（血小板反应）：在全部60名患者中，24人（40%）达到了主要终点（血小板反应）。在起始就以最高剂量（400mg每日两次）治疗的45名患者中，18人（40%）达到了主要终点。剂量反应分析显示，在治疗期间的任何时间点，在400mg每日两次剂量下达到主要终点的患者比例最高（38%），且未观察到超出此剂量的剂量递增需求。
- 血小板计数提升的快速性与持久性：
- 快速性：总体患者中，首次达到血小板计数≥50×10³/mm³的中位时间为11.5天，显示了快速的起效能力。
- 持久性：在达到主要终点的应答者中，血小板计数维持在≥50×10³/mm³的平均周数百分比高达65%，中位持续时间为16周。血小板计数维持在≥30×10³/mm³的中位时间为21周。
- 其他疗效指标：
- 总体28%的患者（起始最高剂量组为31%）在最后8次血小板计数中至少有4次≥50×10³/mm³。
- 接受超过4周治疗的患者，其治疗后的平均血小板计数较基线显著增加。
- 无患者出现血小板计数>400×10³/mm³的情况，避免了TPO-RA类药物可能引发的过度升高风险。
- 亚组分析：主要终点（血小板反应）在不同亚组中表现一致，包括慢性ITP患者、既往接受过≥4线治疗的患者、接受Rilzabrutinib单药治疗或联合ITP治疗的患者、以及是否接受过脾切除的患者。亚组间疗效率无显著差异，表明Rilzabrutinib的疗效在不同特征的患者中普遍存在。
第五部分：结论与价值
本研究得出结论：在既往接受过多线治疗的ITP患者中，口服BTK抑制剂Rilzabrutinib表现出明确的临床活性，能够快速、持久地提升血小板计数，并且在所有测试剂量水平下均仅伴随低级别的毒性反应。基于一致的有效性和良好的安全性，研究确定400mg每日两次为用于后续进一步研究的推荐剂量。
本研究的科学价值在于，首次通过临床试验证实了BTK抑制是治疗ITP的一种有效新机制。它不同于现有主要针对血小板生成（TPO-RA）或广泛免疫抑制（糖皮质激素）的疗法，而是更精准地作用于免疫介导的血小板破坏这一核心病理环节。其应用价值在于，为那些对现有疗法反应不佳或不耐受的难治性/复发性ITP患者提供了一个新的、有望快速起效且安全性良好的治疗选择。
第六部分：研究亮点
- 机制创新：成功验证了BTK抑制剂在ITP这一自身免疫性疾病中的治疗潜力，为ITP的靶向治疗开辟了新路径。
- 快速且持久的疗效：药物起效迅速（中位11.5天），且在应答者中能维持长时间的疗效（血小板≥50×10³/mm³的时间占65%的周数），满足了ITP治疗中对快速止血和长期控制的双重需求。
- 卓越的安全性：在长达24周的治疗中，所有治疗相关不良事件均为1-2级，无严重治疗相关不良事件，且未观察到其他BTK抑制剂常见的不良反应谱，显示了Rilzabrutinib潜在的良好耐受性。
- 明确的剂量探索结果：通过适应性设计，清晰确定了后续临床开发的最佳剂量（400mg每日两次），为3期研究奠定了基础。
- 针对难治人群：研究入组的患者病情重、治疗史复杂（中位4线治疗），其结果对于临床实践中最具挑战性的患者群体具有重要参考价值。
第七部分：其他有价值内容
本研究在设计和分析上具有严谨性。它采用了适应性试验设计，允许根据早期数据调整方案（如将治疗期从12周延长至24周），更高效地获取长期疗效数据。同时，研究允许稳定剂量的合并ITP治疗，更贴近真实世界临床实践，使得疗效评估更侧重于Rilzabrutinib带来的“附加值”。研究还使用了ITP特异性出血评估工具，对患者生活质量的潜在影响进行了客观评估。文末提及，基于本研究结果，一项比较Rilzabrutinib与安慰剂的随机、双盲3期临床试验（LUNA3）正在进行中，以进一步评估其临床获益的幅度和持久性，这标志着该药物的研发进入了关键验证阶段。