一项关于新型胰岛素抵抗标志物预测心血管死亡风险的队列研究报告

一、 研究作者、机构与发表信息

本研究由来自伊朗马什哈德医科大学（Mashhad University of Medical Sciences）的Ali Tajik、Majid Ghayour-Mobarhan、Mohsen Moohebati、Hedieh Alimi等学者，联合意大利摩德纳雷焦艾米利亚大学（University of Modena and Reggio Emilia）的Susan Darroudi以及英国布莱顿和苏塞克斯医学院（Brighton and Sussex Medical School）的Gordon A. Ferns等国际团队共同完成。该研究成果以题为“Cholesterol–high-density lipoprotein–glucose index versus triglyceride–glucose-derived indices for predicting 10-year cardiovascular mortality in the Mashad cohort”的论文形式，于2026年发表在《Scientific Reports》期刊上。

二、 学术背景与研究目的

本研究属于心血管疾病流行病学与预防医学领域，聚焦于心血管疾病（Cardiovascular Diseases, CVD）风险预测的生物标志物开发与验证。

研究背景：心血管疾病是全球首要的死因，造成巨大的疾病负担。胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）已被广泛认为是心血管疾病发生与发展的重要病理生理机制。因此，寻找能够有效识别胰岛素抵抗并预测心血管事件（特别是死亡率）的简便、可靠的生物标志物，对于早期风险分层和干预至关重要。传统的胰岛素抵抗评估方法如高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术复杂且昂贵，临床实践中常用替代指标。其中，甘油三酯-葡萄糖指数（Triglyceride-Glucose Index, TyG）及其与肥胖指标（如体重指数BMI、腰围WC等）的结合形式（TyG-BMI, TyG-WC等）已被广泛研究，但其对心血管死亡风险的预测价值在不同研究中存在差异。最近，一种新型的胰岛素抵抗替代标志物——胆固醇-高密度脂蛋白-葡萄糖指数（Cholesterol–HDL–Glucose Index, CHG）被提出，初步研究显示其在诊断2型糖尿病方面优于TyG指数，但其在预测长期心血管死亡率方面的价值尚未明确，且缺乏与TyG系列指数的直接比较。

研究目的：本研究旨在评估并比较CHG指数与TyG指数及其衍生指数（TyG-BMI, TyG-WC, TyG-WHR, TyG-WHtR）在预测一般中年人群10年心血管死亡率和全因死亡率方面的能力，以确定CHG指数是否可作为优于现有指标的、有效的风险评估工具。

三、 详细研究流程与方法

本研究是一项基于大型前瞻性队列——马什哈德卒中与心脏动脉粥样硬化性疾病（Mashhad Stroke and Heart Atherosclerotic Disorder, MASHAD）研究的分析。具体流程如下：

1. 研究人群与基线数据收集（2010-2011年）：

   • 研究对象：初始队列包含9704名年龄在35-65岁、居住在伊朗马什哈德的成年人。
   • 纳入与排除：本研究从初始队列中，排除了1999名随访不完整或实验室记录缺失的个体，以及238名基线时已有心血管疾病诊断的个体。最终，共有7467名参与者被纳入最终分析。
   • 基线调查：由经过培训的专业人员通过问卷收集人口统计学信息（年龄、性别、教育、职业、婚姻状况）、生活方式（吸烟）、个人及家族疾病史。进行体格检查测量身高、体重、腰围、臀围、血压。采集受试者空腹（禁食14小时）静脉血样本。
   • 实验室检测：血液样本在采集后30-45分钟内离心处理，血清和血浆分装后于-80°C保存。检测指标包括：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、尿酸、估算肾小球滤过率（eGFR）等。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）采用Friedewald公式计算（当TG < 400 mg/dL时）。
   • 指标计算：根据公式计算各胰岛素抵抗替代指标：
     • CHG指数 = ln[ TC (mg/dL) × FPG (mg/dL) / (2 × HDL-C (mg/dL)) ]
     • TyG指数 = ln[ TG (mg/dL) × FPG (mg/dL) / 2 ]
     • TyG衍生指数：TyG × BMI；TyG × WC；TyG × WHR；TyG × WHtR。

2. 长期随访与终点事件确认（2011-2020年）：

   • 随访设计：对参与者进行了至少10年的前瞻性随访。每三年进行一次接触，通过问卷更新健康状况和生活方式信息。
   • 终点事件定义：主要研究终点为心血管疾病死亡（由冠心病、卒中、心律失常或其他血管原因导致），次要终点为全因死亡。死亡事件通过社区健康记录、死亡证明或医疗记录持续追踪和确认。

3. 统计分析流程： 研究采用了全面且先进的统计方法来评估和比较各指标的预测性能，流程严谨且多维：

   • 基线描述与比较：连续变量以中位数（四分位距）表示，分类变量以频数（百分比）表示。根据CHG指数的四分位数对人群进行分层，并使用Kruskal-Wallis检验或卡方检验比较组间差异。
   • 关联性分析：
     • Cox比例风险回归模型：评估CHG、TyG及其衍生指数（分别作为连续变量和分类变量）与死亡率结局的关联。构建了三个逐步调整的模型：模型1（未调整）、模型2（调整年龄、性别）、模型3（完全调整模型，额外调整婚姻状况、职业、教育水平、吸烟、eGFR、BMI、高血压、糖尿病、血脂异常、CVD家族史和他汀类药物使用）。使用方差膨胀因子（VIF）检查多重共线性，并通过Schoenfeld残差检验比例风险假设。
   • 预测性能比较：
     • 区分度：使用受试者工作特征曲线下面积（Area Under the ROC Curve, AUC）和Harrell‘s C指数比较各指标对死亡事件的区分能力。使用DeLong检验比较AUC的差异。
     • 增量预测价值：计算净重分类改善指数（Net Reclassification Improvement, NRI）和综合判别改善指数（Integrated Discrimination Improvement, IDI），以评估在传统风险因素模型（模型3）基础上加入各指数后，模型预测能力的提升程度。
     • 模型贡献度：通过计算在仅含协变量的Cox模型基础上，单独加入每个指数后模型的伪R²和对数似然值的增量变化，来量化各指标的相对贡献。
     • 临床效用：使用决策曲线分析（Decision Curve Analysis, DCA）评估在不同风险阈值下，基于各指数做出临床决策的净收益。
   • 生存分析与剂量-反应关系：
     • 使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并通过Log-rank检验比较不同指数四分位数组间的生存差异。
     • 使用限制性立方样条（Restricted Cubic Splines, RCS）探索各指数（作为连续变量）与死亡率之间的非线性剂量-反应关系。
   • 竞争风险分析：考虑到非心血管死亡可能作为竞争事件影响结果，使用Fine和Gray亚分布风险模型（subdistribution hazard model）重新评估各指数与心血管死亡率的关联。
   • 亚组分析与稳健性检验：
     • 按年龄、性别、糖尿病状态、肾功能等变量进行亚组分析，并检验交互作用。
     • 进行E值（E-value）分析，以评估未测量混杂因素需要多强的关联才能推翻观察到的结果，检验关联的稳健性。
   • 软件：所有分析使用R软件（版本4.5.1）完成。

四、 主要研究结果

1. 基线特征：在7467名参与者中，中位年龄为47岁，39.9%为男性。经过10年随访，共发生359例（4.81%）全因死亡，其中154例（2.06%）为心血管死亡。按CHG指数四分位数分组显示，CHG值最高的Q4组参与者年龄更大、BMI更高、血压更高，并且代谢状况更差（空腹血糖、甘油三酯更高，HDL-C更低）。重要的是，Q4组的心血管死亡率（3.80%）和全因死亡率（8.13%）显著高于Q1组（分别为1.17%和3.23%），呈现出清晰的梯度关系。

2. 关联性分析结果：

   • 在多变量Cox回归模型（模型3）中，CHG指数每增加1个标准差（SD），与心血管死亡风险增加35.4%（风险比HR=1.354，95% CI: 1.131–1.622）和全因死亡风险增加21.4%（HR=1.214，95% CI: 1.073–1.373）显著相关。
   • 当将CHG作为分类变量（四分位数）分析时，在完全调整模型后，其与死亡率的关联不再显著，提示CHG与心血管死亡风险呈连续的线性关系，而分类可能损失信息。
   • 相比之下，TyG指数本身在完全调整模型后与心血管死亡的关联不显著。TyG-BMI也未显示出与心血管或全因死亡的显著总体关联。

3. 预测性能比较结果：

   • 区分度（AUC）：对于心血管死亡率，CHG指数的AUC最高（0.656），显著优于TyG及其所有衍生指数。对于全因死亡率，TyG-WHR的AUC（0.633）略高于CHG（0.617），某些TyG衍生指数表现与CHG相当或更好。
   • 增量预测价值（NRI/IDI）：在预测心血管死亡率时，将CHG加入传统风险模型能显著改善风险重分类（NRI=0.099）和判别能力（IDI=0.005）。TyG系列指数中，仅TyG-WHtR对重分类有改善。对于全因死亡率，CHG仅改善了判别能力，而TyG-WC和TyG-WHtR在重分类和判别上均有改善。
   • 模型贡献度：CHG指数对心血管死亡率预测的伪R²增量和对数似然贡献最大，超过了所有TyG相关指数。对于全因死亡率，TyG-WHtR和TyG-WC的贡献大于CHG。
   • 临床效用（DCA）：在预测心血管和全因死亡率时，CHG指数在低风险阈值（<10%）下显示出比TyG系列指数更高且更一致的标准化净收益，表明其具有更优的临床实用性。

4. 剂量-反应关系与生存分析：

   • RCS分析显示，CHG与心血管死亡率之间存在显著的线性关联（非线性检验P=0.07），即风险随CHG升高而持续增加。CHG与全因死亡率则呈非线性（U型）关系，低CHG和高CHG均与风险增加相关。
   • Kaplan-Meier生存曲线显示，按CHG四分位数分组的生存曲线在心血管死亡结局上区分最清晰，Log-rank检验χ²值最高。

5. 亚组与稳健性分析结果：

   • 亚组分析显示，CHG与心血管死亡率的关联在不同年龄、性别、糖尿病状态等亚组中基本一致，未发现显著的效应修饰作用。
   • 竞争风险分析（考虑非心血管死亡）结果与主分析方向一致，CHG指数每增加1个SD，心血管死亡风险仍显著增加31.9%（亚分布风险比SHR=1.319）。
   • E值分析表明，需要较强（风险比>2.57-3.53）的未测量混杂才能解释CHG与死亡率之间的关联，支持了研究结果的稳健性。

五、 研究结论与意义

本研究得出明确结论：在伊朗马什哈德的中年人群中，较高的CHG指数水平与显著增高的心血管死亡和全因死亡风险独立相关。在预测10年心血管死亡率方面，CHG指数展现出优于传统TyG指数及其与肥胖指标结合的各种衍生指数的预测性能。它提供了更高的区分度（AUC）、更大的模型贡献度以及更佳的临床净收益。

科学价值：本研究首次在中东和北非（MENA）地区的前瞻性队列中，系统评估并确立了CHG指数作为心血管死亡风险预测标志物的价值。研究证实，整合了总胆固醇、HDL-C和空腹血糖的CHG指数，能够比仅反映甘油三酯和血糖的TyG指数更全面地捕捉与心血管死亡相关的代谢紊乱（包括胰岛素抵抗和致动脉粥样硬化性血脂异常），从而提供更强的预测能力。研究揭示了CHG与心血管死亡风险呈线性关系，这支持了将其作为连续变量用于风险评估的合理性。

应用价值：CHG指数基于常规、低成本的血脂和血糖检测指标计算，易于在临床和公共卫生实践中获取和推广。本研究结果表明，CHG指数有潜力作为一种简单有效的工具，用于普通人群的心血管风险初步筛查和分层，或作为现有风险评估模型（如Framingham风险评分）的补充。其优于TyG系列指数的表现，为临床医生提供了一个新的、可能更优的生物标志物选择。

六、 研究亮点

1. 标志物新颖性与直接比较：本研究首次在大规模前瞻性队列中，全面、头对头地比较了新型标志物CHG与已广泛研究的TyG系列指数在预测长期心血管死亡率方面的性能，填补了该领域的知识空白。
2. 方法学严谨全面：研究采用了极其丰富和先进的统计方法进行多维度评估，包括传统的Cox回归、ROC分析，以及NRI/IDI、DCA、RCS、竞争风险模型、E值分析等，从关联强度、预测精度、增量价值、临床效用、剂量-反应关系和结果稳健性等多个角度提供了坚实证据。
3. 明确的线性关系与临床启示：研究通过RCS明确了CHG与心血管死亡的线性关系，提示其风险评估无需复杂的分界点，连续变化即有意义，简化了临床应用解读。
4. 人群代表性：研究基于中东地区的大型社区队列，为该地区的心血管疾病预防提供了重要的本土化证据。

七、 其他有价值的内容

研究也指出了一些局限性，例如未完全控制饮食、体力活动等潜在混杂因素；CHG指数未包含炎症或氧化应激等可能进一步提升预测价值的标志物。作者建议未来需要在不同种族和地区的人群中进行验证，并探索将CHG与炎症标志物或肥胖指标结合能否进一步提高预测效能。此外，研究还提示，CHG指数可能对生活方式或药物干预产生动态反应，未来可研究其作为治疗反应监测指标的潜力。