外用半固体制剂质量研究与体外评价技术进展学术报告
本文是罗婷婷、庾莉菊、宁保明、孙春萌、涂家生、梁晓静等作者发表于《药物分析杂志》2022年第42卷第5期的一篇综述性论文。作者单位涵盖中国食品药品检定研究院（国家药品监督管理局重点实验室）、中国药科大学以及美国Logan公司。该论文系统性地探讨了复杂制剂范畴中外用半固体制剂（如软膏、乳膏、凝胶）在质量研究与体外评价技术方面的现状、挑战及未来发展方向。
本文的核心议题是针对外用半固体制剂研发与监管中的关键难题——如何建立科学、有效且能区分不同处方工艺的体外评价体系，并探讨建立体内外相关性（IVIVC）的可能性。论文旨在为外用半固体仿制药的开发、产品变更研究以及监管审评提供全面的技术参考和思路借鉴。
论文的主要观点与论述如下：
一、 外用半固体制剂被列为“复杂制剂”，其质量评价面临独特挑战。 论文开篇即指出，外用半固体制剂因其处方组成复杂、工艺参数控制难度高、微小的变更可能导致产品质量显著差异，被美国FDA列入“复杂制剂”。与口服固体制剂相比，其质量评价缺乏统一、标准化的方法。国家药品监督管理局（NMPA）虽已发布相关技术指导原则，但在具体设备选择、实验方案设计等技术细节上仍有大量探讨空间。这构成了本研究开展的背景：即如何建立更科学、客观的体外评价技术规范，以服务于复杂制剂的质量研究和监管审评。
二、 建立区分性强且具有预测价值的体外评价方法是满足质量研究与审评要求的关键。 作者强调，对于外用半固体制剂，能有效区分不同处方和工艺，并尽可能与体内行为建立相关性的体外评价研究至关重要。论文将体外评价聚焦于两个核心过程：体外释放试验（IVRT） 和 体外渗透试验（IVPT）。IVRT考察药物从制剂中释放的能力，而IVPT则考察释放出的药物透过皮肤屏障的能力。这两个试验是评估制剂性能、比较仿制药与参比制剂（RLD）一致性的重要工具。FDA早在1997年的SUPAC-SS指南中就提出，在特定条件下可用IVRT替代临床试验来评估上市后变更，这凸显了体外方法在监管科学中的价值。
三、 体外释放试验（IVRT）的方法学建立需综合考虑装置、介质、膜等多个关键参数。 论文详细综述了IVRT方法建立的技术细节，这是本文的重点内容之一。 * 实验装置：常用的装置包括扩散池（如Franz扩散池）、流池（Flow-through cell）和浸没池（Immersion cell）。扩散池最常用，分为立式（如Franz池）和水平式，按加热方式又分水夹套式和干加热式。不同装置各有特点，例如浸没池能更好地控制温度并实现自动化，但在半固体制剂中应用相对较少；流池法虽被药典收载，在外用制剂中应用也较少。作者指出，需根据药物和制剂特性选择合适装置，尚无单一标准方案适用于所有剂型。 * 释放介质：选择需满足漏槽条件、与生理条件接近、稳定且不干扰测定。对于水溶性差的药物，可加入乙醇、丙二醇、表面活性剂（如吐温80）等增溶剂。介质pH需考虑药物溶解度及制剂本身pH。论文特别指出，介质预先脱气至关重要，以防止在膜界面形成气泡影响有效扩散面积。 * 释放膜：常用商业化合成膜包括聚醚砜（PES）、醋酸纤维素（CA）、尼龙混合酯（NY）、聚四氟乙烯膜（PTFE）等，孔径多选0.45 μm。醋酸纤维素为亲水膜，当介质含有机溶剂时，其他疏水膜可能是更好选择。作者基于自身研究（以利丙双卡因乳膏为例）指出，不同材质或厂家的膜对原研与仿制制剂的区分能力可能有差异，目前尚未总结出膜特性影响IVRT结果的明确规律。使用前需将膜在介质中充分饱和以减少气泡。 * 其他参数：论文还提及了上药量、搅拌速度、取样时间点等均需进行系统筛选和验证，并参考相关法规指南（如FDA的SUPAC-SS和阿昔洛韦指南草案）对数据处理的要求。
四、 体外渗透试验（IVPT）的核心在于皮肤模型的选择与标准化，仿生膜是潜在替代方向。 IVPT旨在模拟药物透过皮肤的过程，其关键挑战在于皮肤屏障的模拟。 * 皮肤来源：国外多用离体人皮，国内则常用动物皮（如小型猪、大鼠、小鼠等）。研究显示，小型猪皮肤渗透特性与人皮最接近，而啮齿类动物皮肤通常渗透性更强。论文指出，实现动物皮肤的标准化和一致性是当前的研究难点和重点。 * 皮肤完整性测试：FDA指导原则要求对所用皮肤屏障完整性进行测试，可接受的方法包括氚化水渗透法、经皮水分流失（TEWL）法或电阻抗/电导率测定法。 * 仿生膜的应用：为克服离体皮肤变异大的问题，仿生膜（如Merck的Strat-M膜和Logan的PB-M膜）的使用日益普遍。论文引用Logan实验室的数据对比了两种膜对水杨酸的渗透性，显示PB-M膜对亲水性药物的屏障作用更强。作者以EMLA乳膏为模型进行的初步研究显示，使用Strat-M和PB-M膜得到的释放曲线与巴马香猪皮的渗透曲线存在线性相关，提示用仿生膜预测药物体外渗透行为具有可能性，但需进一步确证。 * 接收介质与温度：介质选择可参考IVRT，常用PBS缓冲液，长期试验需加防腐剂。试验温度通常设定为（32 ± 0.5）°C以模拟体表温度。 * 数据分析模型：为从渗透数据中提取关键参数（如透皮系数），需建立数学模型。论文列举了零级、一级、二级、Higuchi和Korsmeyer-Peppas等常用模型，并指出不同基质中药物的释放可能符合不同的模型。
五、 建立外用半固体制剂的体内外相关性（IVIVC）是重要目标但面临严峻挑战。 论文指出，目前尚无针对外用半固体制剂的IVIVC官方指南，多参考口服缓释剂型的指南。建立IVIVC面临三大挑战： 1. 模拟体内过程的复杂性：现有体外方法（如USP收载方法）难以充分模拟药物在皮肤中复杂的渗透/扩散机制。 2. 缺乏生物相关的体外方法：需要能反映体内动态变化环境的体外释放方法。 3. 缺乏可靠的体内监测技术：局部起效的制剂其血药浓度与药效关联性弱，传统的药代动力学方法不适用。目前生物等效性评价还可依赖药效学研究、临床终点研究等，但各国尚未达成一致意见。 尽管如此，建立有效的IVIVC意义重大，它可以验证体外方法，支持产品开发与变更，并有望减少生物等效性试验的数量。因此，这仍是未来研究的重点方向。
六、 各国监管机构已发布大量指导原则与药典标准，为体外评价提供框架但需细化。 论文系统梳理了国内外相关机构（如中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA、WHO、日本PMDA等）发布的关于外用半固体制剂和透皮贴剂的法规、指导原则和药典标准。特别指出，FDA通过发布大量的产品特异性指南（PSGs）来指导复杂仿制药的开发，其中局部和经皮给药途径的PSGs占比显著，半固体制剂又是其中的主要部分。这反映了监管机构对此类制剂复杂性的认识和个性化指导的重视。同时，对比各国药典（ChP, USP, EP）的质量要求，可以发现项目大致相同但各有侧重。
七、 生物等效性评价的替代方法正在探索中，体外研究是重要组成部分。 对于外用半固体制剂仿制药，传统的体内生物等效性研究（临床试验）成本高、周期长、患者招募难。论文汇总了美国、WHO、日本等机构认可的替代方法，包括体外研究（IVRT/IVPT）、皮肤药代动力学（如微透析）、近红外光谱、药效学研究等。这体现了监管科学向更高效、精准方向发展的趋势，体外评价方法的应用和认可度正在提高。
八、 未来展望聚焦于关键技术突破与研究工具标准化。 论文最后展望了未来研究方向： 1. IVIVC的攻坚：期望能像口服制剂一样，通过建立IVIVC，使体外试验成为临床研究的可靠替代选项。 2. 体外释放研究：重点在于研制更理想的惰性合成释放膜，减少其对药物扩散的不可控阻碍。 3. 体外渗透研究：核心在于实现动物皮肤的标准化，以及建立仿生膜数据与真实皮肤渗透数据的可靠关联性。 4. 研究基础建设：指出国内研发相对不活跃的部分原因在于缺乏专业的实验室积累、研究工具和标准化手段。随着扩散池装置、皮肤/合成膜标准化工作的推进，相关技术问题有望得到突破，从而促进该类制剂的研发与应用。
本文的学术价值与意义： 本综述论文具有重要的学术价值和实践指导意义。它系统性地整合了国内外在外用半固体制剂体外评价领域的最新法规、技术指南、研究方法和前沿挑战，为研究人员和监管人员提供了全面的“知识地图”。论文不仅详细阐述了IVRT和IVPT的具体方法学细节与考量因素，还深入剖析了建立IVIVC的难点与前景，指明了未来技术攻关的方向。对于正在从事外用半固体制剂仿制药开发、创新剂型研究、质量控制和注册申报的工业界和学术界人士而言，本文是一份极具参考价值的文献，有助于理解监管要求、设计科学实验、解读研究数据，并最终推动该类复杂制剂研发与评价水平的整体提升。