研究报告
作者与研究机构，以及发表信息
这项研究主要作者包括 Kazuyo Shimada、Shiori Hasegawa、Satoshi Nakao、Ririka Mukai、Sayaka Sasaoka、Natsumi Ueda、Yamato Kato、Junko Abe、Takayuki Mori、Tomoaki Yoshimura、Yasutomi Kinosada 和 Mitsuhiro Nakamura，研究主要由 Gifu Pharmaceutical University 等机构完成。论文发表于 International Journal of Medical Sciences，2019 年第 16 卷第 9 期，页码为 1295-1303，DOI: 10.7150/ijms.34629。
学术背景
这项研究聚焦于口服直接抗凝剂 (Direct Oral Anticoagulants, DOACs) 的使用及其可能导致的不良反应（Adverse Reactions, ARs），尤其是对胃肠道(Gastrointestinal, GI) 和神经系统出血的影响。DOACs 是目前用于抗凝治疗的重要药物，主要用于预防与心房颤动相关的中风风险及治疗静脉血栓性疾病。相较传统的维生素 K 拮抗剂如华法林（Warfarin），DOACs 具有更快的起效速度、更少的药物相互作用、固定剂量给药方案及较少的饮食限制等优势。然而，DOACs 在实际临床使用中也暴露出潜在的出血风险，特别是胃肠道出血的发生。DOACs 包括直接抑制凝血酶的药物（如 Dabigatran）及直接抑制因子 Xa 的药物（如 Rivaroxaban、Apixaban 和 Edoxaban）。
由于 DOACs 的排泄特性与肾功能密切相关，而高龄患者常伴随肾功能衰退，DOACs 不良反应的风险在老年患者中显得更为显著。此外，性别也是一个可能的重要影响因素。因此，本研究的试图通过分析 FDA 的不良事件报告系统数据库 (FAERS) 和日本药品不良反应报告数据库 (JAER)，探讨 DOACs 相关不良反应的性别与年龄差异，以及事件发生的时间趋势。
研究流程
本研究分为多个步骤，包括数据收集与整合、不良反应定义与分类、多因素分析模型构建以及时间-事件分析。
数据收集与处理
- 在 FAERS 数据库中，研究团队收集了 2004 年至 2016 年期间的 8,867,135 条事件报告。根据 FDA 发布的指南，经过去重后筛选出 7,348,357 份完整报告数据。
- JADER 数据库数据来源于 2004 年至 2016 年共 430,587 条报告，处理后获得 398,645 条有效报告。
不良反应定义与分类
- 使用医疗监管活动医学词典 (MedDRA) 定义了涉及出血事件的标准查询（SMQ）以及与胃肠系统和神经系统相关的具体术语。在胃肠道相关事件中，共识别出 152 个首选术语；在神经系统相关事件中，共识别出 88 个首选术语。
分析模型
- 研究团队使用计算报告比值 (Reporting Odds Ratio, ROR) 方法计算 DOACs 出血不良反应的可能性，并通过多元逻辑回归方法对 ROR 进行校正，以控制性别、年龄及报告年限等混杂变量的干扰。
- 年龄被划分为 0-59 岁群体与 60 岁以上群体，来评估高龄患者的不良反应差异。
时间-事件分析
- 通过 Weibull 分布模型分析 DOACs 治疗后 365 天内的出血反应时间分布，评估胃肠道和神经系统出血事件的发生趋势。
实验结果
胃肠道出血结果
- 发生率与非校正 ROR
在 FAERS 数据库中，Apixaban、Rivaroxaban、Edoxaban 和 Dabigatran 的胃肠出血发生率分别为 9.5%、24.5%、23.8% 和 22.2%；JADER 数据库中的分别为 23.1%、21.5%、27.8% 和 25.7%。
在 FAERS，Rivaroxaban 的非校正 ROR 为 20.04 (19.65–20.43)，显著高于其他药物，Dabigatran 为 16.90 (16.51–17.30)。
- 多因素校正 ROR
在 FAERS 数据库中，Rivaroxaban 的校正 ROR 为 19.58，Dabigatran 为 14.51；在 JADER 数据库中，Apixaban 显示最高的校正 ROR 为 11.80。性别（女性）和年龄（≥60 岁）显著提高了胃肠出血风险。
神经系统出血结果
- 发生率与非校正 ROR
在 FAERS 数据库中，神经系统出血的发生率在 Rivaroxaban 与 Dabigatran 中较高，分别为 6.0% 和 5.0%。
- 多因素校正 ROR
在 JADER 数据库中，Apixaban 的校正 ROR 高达 34.07，显示出对神经系统出血的更高风险。
时间-事件分析
- 胃肠出血的中位时间为 Apixaban 26 天、Rivaroxaban 47.5 天、Edoxaban 12 天及 Dabigatran 30 天。在治疗后的 30 天内，多数病例（如 Edoxaban 62.4%）发生出血现象。
- 神经系统出血的时间趋势显示，超过50%的事件发生在用药后第一个月之后，这在 Rivaroxaban 和 Dabigatran 的统计中表现尤为显著。
讨论与结论
关键发现
- DOACs 与胃肠道及神经系统出血事件显著相关，且风险受到性别和年龄的影响。女性由于肾功能通常较男性低，更容易发生出血不良反应。高龄患者，尤其是 Dabigatran 的高肾排泄率，增加了胃肠出血的发生率。
- 不同 DOACs 在性别、年龄及不良反应时间分布上的差异显示了特定用药在不同人群中的使用需谨慎。
科学意义
- 本研究首次系统性地结合 FAERS 和 JADER 两大数据库，分析 DOACs 的性别、年龄以及时间因素对不良反应的综合影响，为临床用药提供了全面的数据支持。
- 研究针对女性患者及高龄患者提出了谨慎用药的建议，一方面强调了加强监控与管理计划的重要性，另一方面为改善 DOACs 安全使用提供了现实依据。
应用提示
- 建议对女性与高龄患者进行更密切的监控，尤其是 DOACs 用药后的首月内。推荐在个体化治疗中加入更多基于性别和年龄精准调整的策略。
本研究通过严谨的统计与分析流程，深入揭示了 DOACs 引起的不良反应及其影响因素，为未来药物安全领域的研究和临床实践提供了重要参考数据，同时也为抗凝药物的进一步优化使用奠定了基础。