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中国Bardet-Biedl综合征（BBS）患者队列的致病基因变异与眼部特征研究
作者与机构
本研究由陆军军医大学西南医院眼科（Department of Ophthalmology, Southwest Hospital, Army Medical University）的Xiaohong Meng、Yanling Long等团队完成，通讯作者为Shiying Li。论文于2021年3月11日发表在*Frontiers in Cell and Developmental Biology*期刊（DOI: 10.3389/fcell.2021.635216），隶属于“分子医学（Molecular Medicine）”领域。

学术背景
Bardet-Biedl综合征（BBS；OMIM 209900）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa, RP）、肥胖、多指（趾）畸形、智力障碍等多系统损害为特征。其致病基因涉及纤毛功能相关的BBSome蛋白复合体，目前已发现24个致病基因。中国人群的BBS研究较少，且眼部表型与基因型的关联尚不明确。本研究旨在通过分子诊断和临床评估，揭示中国BBS患者的眼部特征异质性，并扩展BBS基因变异谱。

研究流程与方法
1. 患者招募与临床评估
- 样本：纳入10个中国家庭（12例患者），均符合BBS临床诊断标准（至少3个主要特征+2个次要特征）。
- 眼科检查：包括最佳矫正视力（BCVA）、眼底照相、自发荧光成像（Fundus Autofluorescence, FAF）、光学相干断层扫描（OCT）、全视野闪光视网膜电图（Full-field Electroretinography, ffERG）和视觉诱发电位（VEP）等。
- 全身表型记录：肥胖、多指畸形、肾脏异常等系统性特征通过体检和病史采集完成。

1. 分子遗传学分析

   • 基因检测：采用靶向下一代测序（Targeted Next Generation Sequencing, NGS）技术，覆盖131个遗传性视网膜疾病（Inherited Retinal Disease, IRD）相关基因。
     
   • 变异筛选：通过GATK和ANNOVAR软件分析单核苷酸变异（SNVs）和插入缺失（Indels），并依据ACMG指南分类致病性。
     
   • 新变体验证：通过Sanger测序在家系中验证共分离性，并利用生物信息学工具（如SIFT、PolyPhen-2）预测变异功能影响。

2. 数据分析与文献对比

   • 将中国队列的基因型-表型数据与国际研究（如欧洲、中东人群）比较，分析种族差异。

主要结果
1. 临床特征
- 眼部表型：所有患者均表现为RP典型症状，包括视盘苍白、骨细胞样色素沉积、血管变细。视力范围从光感（LP）至0.3，多数为法定盲（16/24眼）。
- 功能评估：ffERG显示锥杆细胞反应严重受损或无记录；闪光视觉诱发电位（fVEP）提示残留视觉功能，与BCVA相关。
- 形态学异质性：OCT显示黄斑区外层结构不同程度缺失，FAF显示斑块状低自发荧光。

1. 遗传学发现

   • 基因变异谱：在4个BBS基因（BBS2、BBS4、BBS7、BBS9）中鉴定出17个变异（5个已知，12个新发），其中BBS2变异占58.33%。
     
   • 新变异：如BBS2的c.534+1G>T剪切位点变异在2个家系中重复出现，可能为中国人群热点突变。
     
   • 基因型-表型关联：同一基因（如BBS2）的不同变异患者表型差异显著，提示高度异质性。

2. 国际对比

   • 中国患者肾脏异常比例（8.33%）显著低于欧美报道（30%-75%），而牙齿发育异常（66.67%）更常见。
     
   • BBS2和BBS7为中国人群高频致病基因，与国际研究中BBS1/BBS10为主的情况不同。

结论与价值
1. 科学意义
- 扩展了中国人群BBS的基因变异谱，首次报道12个新变异。
- 揭示BBS眼部表型与功能评估的异质性，提出ffERG联合fVEP可作为晚期视网膜病变的功能评估工具。

1. 临床应用
   
   • 为BBS的早期诊断提供分子标志物，尤其针对中国人群的基因检测策略。
     
   • 强调多学科协作（眼科、肾内科、内分泌科）对BBS综合管理的重要性。

研究亮点
1. 创新方法：首次在中国BBS队列中系统整合多模态眼科检查与靶向NGS测序。
2. 新发现：BBS2 c.534+1G>T可能为中国特异性高频变异。
3. 临床启示：fVEP残留反应提示部分患者可能存在残余视力干预窗口。

其他价值
研究数据已公开于Supplementary Material，为后续功能研究（如变异致病机制）提供基础。团队建议开展纵向随访，以明确表型进展与基因型的动态关联。