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主要作者与研究机构、发表时间与期刊
本文由 Kukkamudi Sreenivas 和 Chintada Nageswara Rao 两位作者完成，来自 University of South Carolina 的 Department of Drug Discovery and Biomedical Sciences，文章发表于 2025年1月15日的 *Journal of Medicinal Chemistry*（68卷，2441-2443页）。
主题
本文综述了分支链α-酮酸脱氢酶激酶（Branched-Chain α-Ketoacid Dehydrogenase Kinase，简称 BDK）抑制剂的临床应用前景，聚焦其在心血管疾病（Cardiovascular Diseases, CVD）、代谢紊乱以及其他疾病中的潜在治疗作用。文章特别探讨了首个具有临床潜力的BDK抑制剂 PF-07328948 的开发历程、分子特性及生物学意义。
主要观点
文章指出，分支链氨基酸（Branched-Chain Amino Acids，BCAA）的代谢失衡与多种代谢性疾病如肥胖、胰岛素抵抗（T2DM）、心血管疾病和癌症的病理生理密切相关。BCAA 包括亮氨酸（Leucine）、异亮氨酸（Isoleucine）和缬氨酸（Valine），它们在蛋白质合成、能量代谢、营养信号调节等过程中发挥重要作用。然而，BCAA 代谢通路的不正常调控会诱发多种严重疾病，包括心血管障碍和神经代谢性疾病。
BDK 是 BCAA 代谢的重要负调控因子，其通过磷酸化 BCKDH（分支链α-酮酸脱氢酶复合物）抑制 BCAA 的氧化分解。这一机制的过度活跃会导致 BCAA 的异常累积，继而引发代谢紊乱。因此，开发针对 BDK 的抑制剂对恢复 BCAA 代谢平衡有重要意义。
作者综述了 PF-07328948 的开发过程和分子特性。PF-07328948 是一种高效、具有临床潜力的 BDK 抑制剂，目前正在用于心血管代谢障碍的 I 期临床试验中。文章强调，该化合物具有优越的药物特性，如高效的结合能力、良好的药物动力学性能以及可逆的非共价作用机制。
PF-07328948 的设计基于 BT2（一种早期BDK抑制剂）系列化合物的优化。将 BT2 分子中的部分取代基替换为氟原子及三氟甲氧基苯基基团，极大增强了分子与 BDK 的非极性作用和脂溶性适配性。同时，该化合物还利用了角二面角（dihedral angle）优化，使其对 BDK 的结合能力显著提高。
作者详细讨论了 BCAA 代谢失衡与多种疾病之间的关系，以及抑制BDK对相关病症的治疗潜力：
心血管疾病与代谢紊乱
文中指出，2021年全球约有2050万人死于心血管疾病，而 BCAA 代谢障碍与这些疾病的病理生理密切相关。BDK过度活跃被证明会导致BCAA代谢的损害，增强胰岛素抵抗和肥胖风险。通过抑制BDK，可降低亮氨酸诱导的 mTORC1 信号通路过度活跃，从而改善胰岛素敏感性和代谢健康。
神经代谢性疾病
BCKDH 突变或 BDK 过表达可能引发枫糖尿症（MSDU）等罕见病，以及自闭症、癫痫和认知障碍等神经发育性疾病。文章指出，BDK 抑制剂可能通过恢复 BCAA 的正常代谢对这些疾病产生积极作用。
肿瘤发展
在结直肠癌、肝细胞癌（HCC）等多种癌症中，BDK 的异常磷酸化（如 Y246 位点）会增强其活性，促进癌细胞的迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT）。因此，BDK 的靶向抑制有望作为抗肿瘤策略的一部分。
糖尿病引发的心肌缺血再灌注（MI/R）损伤
糖尿病患者因BCAA代谢缺陷更易受到MI/R损伤的影响。研究表明，BDK 抑制剂 BT2 可显著减轻 diabetic mice 的心肌损伤。
文章详细描述了 PF-07328948 的分子作用机制及优势：
该药物通过结合 BDK 的激酶结构域及调控口袋，抑制其功能并使其更倾向于被降解。X射线晶体结构分析（如 PDB:9di9 数据）显示，PF-07328948 的关键化学改造生成了一种新颖的隐性结合口袋，从而显著增强了其抑制效能。同时，其作用可通过非共价机制实现可逆调节，避免了早期共价抑制剂可能引发的毒性风险。
此外，PF-07328948 的设计结合了分子对接预测和 Alphafold3 技术辅助的蛋白质结构超定位，这些先进技术显著加速了药物开发流程。
作者强调，在当前的 BDK 抑制剂研究领域，PF-07328948 被认为是一个里程碑式的分子。它不仅在模型实验中表现出显著的代谢调控潜力，而且在心脏功能保护和代谢紊乱治疗中具有重要的临床意义。此外，文章呼吁深入研究 BDK 抑制剂的作用机制及在特定疾病环节中的靶点意义，以最大化其应用价值。
总结与意义
本文基于现有科研成果对 BDK 抑制剂的开发及其临床应用价值进行了深入综述，并通过探讨 PF-07328948 的分子机制及其生物学效应，展示了该领域的前沿进展和技术突破。这篇综述为进一步研究 BDK 与代谢紊乱的关联提供了理论依据，并对心血管疾病、神经代谢障碍及癌症等重大公共健康问题开辟了可能的治疗新方向。