Eunkyung Lee 及其同事在 npj | parkinson’s disease 期刊上发表了一项题为《Inhibition of de novo ceramide synthesis mitigates alpha-synuclein pathology in a Parkinson’s disease mouse model》的研究（2026年发表）。该研究的主要完成单位包括韩国光州科学技术院（Gwangju Institute of Science and Technology, GIST）、韩国科学技术研究院（KIST）、世宗大学及延世大学医学院。
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种以多巴胺能神经元丧失和α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集为特征的神经退行性疾病。目前临床治疗仅能缓解症状，无法阻止神经退行性病变的进展。近年来，神经酰胺（ceramide）的代谢紊乱被认为与蛋白质聚集和线粒体功能障碍密切相关。虽然体外细胞实验提示神经酰胺可能在PD病理中发挥作用，但其在体内的具体机制以及抑制其合成能否产生治疗效果仍不明确。基于此背景，该研究旨在通过多种PD模型，系统评估抑制神经酰胺从头合成（de novo ceramide synthesis）的治疗潜力，探索其是否能够成为针对蛋白质聚集和神经元死亡的全新疾病修饰疗法。
研究团队采用了一套多层次、跨物种的实验范式，以验证核心假说。首先，在人体组织层面，研究人员对路易体痴呆（Lewy body dementia, LBD）患者（n=6）与健康对照人群（n=6）的死后中脑组织进行了靶向脂质组学分析。结果显示，LBD患者脑组织中有19种神经酰胺亚型水平显著升高，特别是长链酰基神经酰胺。同时，通过对公共数据库（GSE243639）的单细胞核转录组数据（snRNA-seq）进行重分析，研究者发现在PD患者中脑多巴胺能神经元中，神经酰胺合成相关基因（如CERS5, CERS6, DEGS1, GBA）表达上调，且线粒体自噬（mitophagy）通路基因发生显著下调。对另一组数据集（GSE156776）的分析也证实了星形胶质细胞和少突胶质细胞中神经酰胺合成通路的异常激活。
其次，在细胞实验层面，研究者使用稳定表达致病性A53T突变α-突触核蛋白的人神经母细胞瘤细胞系（SH-SY5Y）进行机制验证。他们分别通过基因沉默（敲低SPTLC1）和药理学抑制（使用丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂多球壳菌素myriocin）两种手段来阻断神经酰胺合成。实验结果表明，这两种干预方式均能显著降低不可溶性α-突触核蛋白的聚集，同时增加了线粒体自噬相关标志物的表达，包括磷酸化Parkin蛋白和LC3-II水平的升高，以及总蛋白泛素化水平的增加。这表明抑制神经酰胺合成有助于恢复线粒体稳态并增强毒性蛋白的清除。
接着，研究进入了关键的体内动物实验。研究者选取了能够模拟人类PD进行性运动障碍和神经退行性病变的A53T转基因小鼠模型。小鼠从5月龄起，接受每周三次的myriocin（0.4 mg/kg）或安慰剂腹腔注射，干预周期分为5个月和7个月。行为学评估发现，myriocin治疗虽未显著改变小鼠在旷场试验中的焦虑样行为，但显著增加了总运动距离，改善了运动能力；同时，在Y迷宫自发交替测试中，myriocin显著恢复了小鼠的空间工作记忆。组织学分析显示，myriocin处理组小鼠黑质致密部（SNc）和腹侧被盖区（VTA）的酪氨酸羟化酶阳性神经元丢失得到显著缓解，且磷酸化α-突触核蛋白（p-α-synuclein, Ser129）的沉积量也明显减少。
为了深层次探究治疗机制，研究者对小鼠的不同脑区进行了转录组学分析，发现中脑区域对myriocin治疗的转录反应最为强烈。myriocin不仅逆转了A53T小鼠中炎症相关基因（如C1qb）的异常上调，还恢复了与突触传递、认知功能相关基因（如Gng8）的表达。通过“挽救模式”分析和基因集富集分析（GSEA），进一步证实myriocin能够双向调节病理基因网络，即在抑制免疫炎症反应和细胞凋亡信号的同时，增强了线粒体自噬、线粒体稳态及神经元信号传导通路。
最后，为了增强研究结论的临床转化价值，研究者在人源性模型中进行了验证。利用来自PD患者的原代多巴胺能神经元，通过mt-Keima报告系统观察到myriocin处理能显著增强线粒体自噬通量，并恢复线粒体网络的形态完整性。此外，研究团队利用健康人和PD患者的诱导多能干细胞（iPSCs）培育了中脑类器官（midbrain organoids）。在PD患者来源的类器官中，myriocin显著减少了磷酸化α-突触核蛋白聚集并挽救了多巴胺能神经元的存活。相反，外源性补充神经酰胺（C16和C24）则会加剧α-突触核蛋白病理，进一步证实了神经酰胺蓄积的致病作用。
这项研究得出了以下重要结论：抑制神经酰胺从头合成能够通过激活线粒体自噬、改善线粒体质量控制和降低神经炎症，有效减少α-突触核蛋白的聚集和毒性，并保护多巴胺能神经元。Myriocin作为一种神经酰胺合成抑制剂，在A53T转基因小鼠中展现出改善运动与认知功能的神经保护效果，并在患者源性神经元和大脑类器官中验证了其临床前应用潜能。
该研究的科学价值在于系统性地揭示了神经酰胺代谢紊乱在PD病理中的核心驱动作用。它不仅关联了人体尸检样本中的脂质异常与单细胞转录组数据，还通过从细胞、动物模型到人源类器官的多维度证据链，阐明了“代谢失调——蛋白稳态失衡——线粒体功能障碍——神经元死亡”这一病理级联反应。其应用价值在于，通过药理学手段靶向神经酰胺从头合成，为PD治疗提供了疾病修饰策略的可能，这突破了现有疗法仅对症治疗的局限，具有显著的转化医学前景。
研究的主要亮点体现在：第一，实现了从人体临床样本发现、到动物模型机制验证、再到患者源性类器官疗效评估的全链条闭环研究；第二，揭示了myriocin不仅降低蛋白聚集，还通过转录组重编程，双向调节突触功能与免疫炎症，展现了多靶点的神经保护机制；第三，证实了神经酰胺水平必须受到精密调控的“双刃剑”效应，即生理浓度维持神经元完整性，而病理性蓄积则促进神经退行性变。然而，该研究也指出，myriocin的长期安全性以及在复杂神经环路中的具体作用机制仍有待进一步阐明。