本研究由 k ghasemi falavarjani、m modarres、a hadavandkhani 和 a karimi moghaddam 共同完成。研究机构为伊朗医科大学眼科学系、眼科研究中心及 Rassoul Akram 医院。该研究以论著形式发表于《eye》杂志，2015 年第 29 卷，页码为 1199 至 1203，并于 2015 年 7 月 10 日在线发表。该研究的部分内容曾在 2014 年伦敦 Euretina 年会上以口头报告形式展示。
本研究属于眼科玻璃体视网膜外科领域，重点关注晚期增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy, PDR）的手术治疗难题。糖尿病视网膜病变玻璃体切割术研究（Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study）早已确立了经睫状体平坦部玻璃体切割术（pars plana vitrectomy）在持续性玻璃体积血和严重活动性纤维血管增殖治疗中的地位。随着手术技术的发展，近期出现的牵拉性黄斑脱离（tractional macular detachment, TMD）、黄斑威胁性牵拉性视网膜脱离（tractional retinal detachment, TRD）以及合并牵拉性与孔源性视网膜脱离（combined tractional/rhegmatogenous retinal detachment, TRD/RRD）已成为玻璃体视网膜手术的重要适应证。
尽管越来越多的 TMD 和 TRD/RRD 患眼可以通过一次手术成功治疗，但术后因纤维血管增殖或增殖性玻璃体视网膜病变（proliferative vitreoretinopathy, PVR）导致的视网膜再脱离仍然是手术失败的主要原因。既往研究已经证明，在 PDR 和 PVR 的病理过程中，炎症细胞因子和生长因子的表达均显著升高。考虑到炎症介质在术后增殖膜形成中的关键作用，采用抗炎药物来预防玻璃体切割术后增殖膜的形成在理论上具有合理性。
甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）是一种抗肿瘤及抗炎药物，广泛用于多种恶性肿瘤和风湿性疾病的治疗。在眼科领域，全身及眼内使用 MTX 已成功应用于不明原因葡萄膜炎、结节病性葡萄膜炎、原发性中枢神经系统淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。近年来，一些小样本病例系列研究报道了在晚期 PDR 玻璃体切割术后向硅油内注射 MTX 的初步结果，并显示出一定前景。
本研究旨在评价在经睫状体平坦部玻璃体切割术终末时向硅油内注射 MTX 对 TMD 或 TRD/RRD 患眼的治疗效果。具体而言，主要结局指标为术后因纤维血管增殖或 PVR 导致的视网膜再脱离发生率，次要结局指标为术后最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）变化。
本研究为一项前瞻性对照干预研究，纳入时间为 2012 年 1 月至 2014 年 1 月。所有接受经睫状体平坦部玻璃体切割术治疗的糖尿病性 TMD 或 TRD/RRD 患者均被纳入研究。这些患者均具有广泛弥漫的纤维血管膜附着，并导致下方视网膜皱褶形成，手术难度分级属于高度复杂操作。所有患者在术前或术中均存在视网膜裂孔，即均属于 TRD/RRD 类型。
研究分为两组：病例组（MTX 组）为 2013 年 1 月至 2014 年 1 月接受手术的患者，共计 19 眼；对照组为 2012 年 1 月至 2013 年 1 月接受手术的患者，同样为 19 眼。对照组未接受 MTX 注射。排除标准包括可能影响视网膜脱离修复过程的其他眼内疾病，如葡萄膜炎、先天性玻璃体视网膜病变和创伤性视网膜脱离，以及既往有玻璃体视网膜手术史的患者。
所有患者均在玻璃体切割术前一天接受玻璃体内注射贝伐珠单抗（bevacizumab）1.25 mg/0.05 ml。所有手术均由同一名术者完成。手术采用标准三通道 20 G 经睫状体平坦部玻璃体切割术。手术步骤包括纤维血管膜的分割与分层切除，在可能的情况下还进行了新生血管膜的整块切除。所有患眼均未植入环扎带。对于存在显著视网膜缩短或无法松解的挛缩者，进行了视网膜切开或视网膜切除。所有患眼均使用硅油作为眼内填充物。
在 MTX 组中，于关闭灌注巩膜切口之前，将 0.1 ml（250 μg）市售 MTX 溶液注入硅油填充的玻璃体腔中央。手术结束时，所有患者均接受了筋膜囊下注射曲安奈德 40 mg/1 ml。术后第一天开始使用局部抗生素眼液，每日四次，持续两周；局部倍他米松眼液在清醒时每两小时一次，持续一周，之后改为每日四次，再持续两周。除 MTX 组额外接受硅油内 MTX 注射外，两组的手术操作和术后用药均相同。
患者随访时间点为术后 1 天、1 周、1 个月、3 个月、6 个月及末次随访。对于术后未发生视网膜再脱离的患者，随访至少持续 6 个月。数据统计分析采用 SPSS 软件，配对 t 检验、独立 t 检验、Fisher 精确检验和卡方检验被用于比较。P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。
共纳入 35 例患者的 38 只眼，每组各 19 只眼。患者平均年龄为 51.72 ± 7.55 岁。两组在年龄、性别、术前视力、晶状体状态以及手术方式（单纯玻璃体切割术对比联合白内障超声乳化与玻璃体切割术）方面均无统计学差异，基线特征匹配良好。
在主要结局指标方面，MTX 组中有 7 只眼（36.8%）发生与纤维血管增殖或 PVR 相关的视网膜再脱离，对照组中有 8 只眼（42.1%）发生视网膜再脱离，两组差异无统计学意义（P = 0.74）。所有再脱离病例均由纤维血管膜或纤维膜的再增殖引起。术后第一个月内，所有患者均未发生视网膜脱离。视网膜再脱离的平均检出时间在 MTX 组为术后 6.00 ± 3.24 个月，对照组为 5.48 ± 4.67 个月，差异无统计学意义（P = 0.93）。
在发生视网膜再脱离的患眼中，MTX 组有 3 只眼接受了再次玻璃体视网膜手术，对照组有 4 只眼接受再次手术，其余患者拒绝再次手术。两组最终视网膜复位率均为 78.9%。硅油取出率方面，MTX 组为 4 只眼（21%），对照组为 5 只眼（26.3%），差异无统计学意义（P = 1）。
在次要结局指标方面，MTX 组术后视力改善未达到统计学意义（P = 0.77），而对照组术后视力改善具有统计学意义（P = 0.02）。平均视力变化值在 MTX 组为 0.04 ± 0.71 logMAR，对照组为 0.39 ± 0.70 logMAR，两组间差异未达到统计学意义（P = 0.14）。从视力变化的分布来看，MTX 组有 7 只眼（36.8%）视力改善，对照组有 9 只眼（47.3%）视力改善，差异无统计学意义（P = 0.51）。视力下降方面，MTX 组有 7 只眼（36.8%），对照组有 2 只眼（10.5%），两组间差异接近但未达到统计学显著性（P = 0.12）。
从上述结果可以看出，向硅油内注射 250 μg MTX 并未降低术后因纤维或纤维血管增殖导致的视网膜再脱离风险，也未能带来额外的视力获益。对照组的平均视力改善甚至优于 MTX 组，尽管这一差异未达到统计学意义。
本研究得出结论：对于合并严重 PDR 的视网膜脱离，在玻璃体切割术终末时向硅油内注射 MTX 并不能降低术后因纤维或纤维血管增殖导致的视网膜再脱离风险。这一发现与既往一些病例系列研究中所报告的良好结果形成了对比。
从科学价值来看，本研究首次以前瞻性对照设计评价了硅油内注射 MTX 在晚期 PDR 手术中的预防性抗增殖作用。尽管样本量有限，但研究结果提示，单次低剂量 MTX 注射可能不足以有效抑制术后持续的增殖过程。这一发现对理解 MTX 在玻璃体视网膜手术后抗增殖治疗中的作用边界具有重要参考意义。
从临床应用价值来看，本研究提示眼科医生不应常规采用单次硅油内注射 250 μg MTX 作为预防晚期 PDR 术后增殖性视网膜脱离的辅助手段。同时，研究结果为后续探索更合理的 MTX 给药方案（如多次注射或更高剂量）提供了方向。
本研究的亮点包括：第一，采用了前瞻性对照设计，与既往非对照病例系列相比证据等级更高；第二，研究聚焦于具有广泛弥漫纤维血管膜的高度复杂 PDR 病例，是临床上手术失败风险最高的人群；第三，对视力变化和视网膜复位率进行了多维度评估，包括最终复位率、再次手术率和硅油取出率。
然而，本研究也存在一定局限性。首先，研究为非随机设计，存在选择偏倚的可能。其次，样本量较小，统计效能不足。根据作者计算，若要达到 80% 的统计效能以检出 10% 的解剖成功率差异，每组需要 268 只眼，临床招募如此大量的患者并不现实。再次，MTX 单次玻璃体内注射的治疗半衰期仅为 3 至 5 天，而玻璃体切割术后胶质增殖过程可持续数周至数月。硅油内 MTX 的缓慢弥散可能导致其在硅油周围空间的有效浓度不足。
本研究评价了在晚期 PDR 玻璃体切割术终末时向硅油内注射 250 μg MTX 的临床效果。结果显示，该干预措施未能降低术后纤维血管增殖或 PVR 相关视网膜再脱离的发生率，也未能提供额外的视力获益。研究提示，单次低剂量硅油内 MTX 注射的预防性抗增殖效果有限。未来研究应关注更大样本量、更高药物剂量或多次注射方案的探索。