器官类器官及其细胞外囊泡在疾病治疗中的应用与展望

本文由Zhou等学者团队（包括Guangyin Zhou、Ruiyang Li、Shihao Sheng、Jingtao Huang等共同第一作者，通讯作者为Fengjin Zhou、Yan Wei、Han Liu和Jiacan Su）合作完成，发表于2024年的*Journal of Nanobiotechnology*期刊（DOI: 10.1186/s12951-024-02917-3）。研究团队来自上海大学转化医学研究院、上海交通大学医学院附属新华医院等多家机构。文章系统综述了器官类器官（organoids）及其衍生的细胞外囊泡（organoid extracellular vesicles, OEVs）在疾病治疗中的潜力、工程化改造策略以及当前面临的挑战。

核心观点与论据

1. 器官类器官的定义与生物学特性

器官类器官是通过体外三维（3D）培养技术从干细胞（如胚胎干细胞ESCs、诱导多能干细胞iPSCs、成体干细胞ASCs）分化形成的微型器官模型。其核心优势在于： - 结构仿生性：类器官能模拟源组织的空间结构和生理功能。例如，肠类器官可重现肠上皮的隐窝-绒毛结构（Yui et al., 2012）。 - 功能多样性：iPSCs来源的类器官可分化成多种细胞类型，适用于复杂疾病建模（Lancaster & Knoblich, 2014）。 - 应用潜力：东京医科齿科大学已成功将肠类器官移植用于炎症性肠病（IBD）患者的临床治疗（Okamoto et al., 2023）。

2. 类器官在疾病治疗中的实践

• 骨缺损修复：Wang等通过生物打印技术结合明胶甲基丙烯酰（GelMA）和羟基磷灰石（HAp）构建骨类器官，显著促进成骨分化（标记物ALP、OCN表达上调）（Wang et al., 2024）。
• 神经损伤修复：移植前脑类器官至大鼠损伤视觉皮层后，观察到神经元突触的整合与功能恢复（Jgamadze et al., 2023）。
• 胆管疾病：Sampaziotis团队利用胆管类器官修复小鼠胆管损伤，移植后存活率提升至3个月（Sampaziotis et al., 2021）。

3. OEVs的独特优势与机制

OEVs是类器官分泌的纳米级磷脂囊泡，相较于传统细胞外囊泡（EVs）具有以下特点： - 高产性与生物活性增强：3D培养的间充质干细胞（MSCs）分泌的OEVs浓度比2D培养高28倍，且CD81/CD9表达显著增加（Zhang et al., 2023）。 - 疾病治疗应用： - 免疫调节：肠类器官OEVs通过let-7 miRNA抑制炎症因子释放（Hayashi et al., 2017）。 - 视网膜修复：视网膜类器官OEVs通过调节脂代谢缓解色素上皮损伤（Gao et al., 2024）。 - 上皮修复：唾液腺类器官OEVs的修复效率（60%）显著高于直接移植类器官（25%）（Chansaenroj et al., 2022）。

4. OEVs的工程化改造策略

为提高OEVs的靶向性和功能，研究提出以下方法： - 亲本类器官修饰：通过基因编辑使类器官过表达特定蛋白（如PD-L1），间接获得功能化OEVs（Lin et al., 2021）。 - 分离后改造： - 化学工程：疏水作用插入靶向肽（如DSPE-PEG-MAL-Cys-SDSSD）增强骨靶向性。 - 膜融合技术：与脂质体共孵育提升囊泡结合能力（Traeste et al., 2023）。 - 电穿孔技术：加载siRNA或蛋白质（Liu et al., 2022）。

5. 当前挑战与未来方向

• 类器官技术局限：血管化和神经化缺失、功能单一性（如骨类器官仅具单一成骨功能）。
• OEVs生产瓶颈：产量依赖类器官规模，且缺乏标准化分离协议（Witwer et al., 2021）。
• 未来展望：结合CRISPR基因编辑和3D生物打印技术，开发多功能类器官及OEVs，推动个性化医疗。

研究意义与价值

本文首次系统总结了OEVs的生物学特性、治疗潜力及工程化路径，为以下领域提供新思路： 1. 基础研究：阐明3D微环境对细胞间通讯的影响。 2. 临床转化：OEVs的无细胞治疗策略可规避移植排斥风险。 3. 技术融合：合成生物学与纳米技术的结合为下一代治疗载体设计奠定基础。

亮点：
- 提出“OEVs复杂性高于传统EVs”的创新观点，得到多组学数据支持。
- 整合工程学方法，突破天然OEVs的功能限制。
- 为器官再生、肿瘤治疗等难题提供跨学科解决方案。