胆汁酸代谢研究的动物模型：小鼠模型的优势与局限性
作者及机构
本文由Jianing Li和Paul A. Dawson（美国埃默里大学儿科系，胃肠病学、肝病学与营养学部门）合作撰写，发表于*BBADIS*期刊（*Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease*），接受日期为2018年5月14日。
主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于利用动物模型（尤其是基因修饰小鼠）研究胆汁酸代谢及其与人类肝脏疾病的关联。胆汁酸作为胆固醇代谢的终产物，不仅是消化脂肪的关键乳化剂，还是调控能量代谢和炎症信号的重要分子。过去20年，小鼠模型在解析胆汁酸合成、肠肝循环途径及其分子调控机制中发挥了核心作用。然而，小鼠与人类在胆汁酸组成、理化特性和信号潜能上存在显著差异，这可能限制从小鼠模型到人类疾病的转化研究。本文重点探讨了小鼠模型的优势、局限性，以及如何通过“人源化”模型改进研究策略。
主要观点与论据
小鼠模型在胆汁酸代谢研究中的核心作用
- 机制解析：小鼠模型揭示了胆汁酸合成的经典途径（依赖CYP7A1）和替代途径（依赖CYP7B1），以及调控这些途径的核受体（如FXR）和生长因子（如FGF15/19）。
- 基因修饰模型的价值：通过敲除或过表达特定基因（如CYP7A1、CYP8B1、BSEP等），研究者明确了胆汁酸合成酶和转运蛋白的功能缺陷如何导致代谢紊乱（如PFIC2、CTX等遗传病）。
- 支持证据：例如，CYP7A1敲除小鼠虽出现胆汁酸合成减少，但通过替代途径代偿，而人类CYP7A1缺陷患者则表现为高胆固醇血症和胆结石，提示物种间代谢补偿机制的差异。
人类与小鼠胆汁酸代谢的关键差异
- 胆汁酸组成：小鼠胆汁酸池以6-羟基化胆汁酸（如鼠胆酸MCA）为主，具有更强的亲水性；人类则以胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA）为主，疏水性更高。这种差异影响胆汁酸的信号活性（如FXR拮抗作用）和毒性。
- 结合方式：小鼠胆汁酸主要与牛磺酸结合（taurine-conjugated），而人类更多与甘氨酸结合（glycine-conjugated），后者更易通过被动扩散被肠道吸收。
- 微生物修饰：肠道菌群对次级胆汁酸的生成（如脱氧胆酸DCA和石胆酸LCA）在小鼠和人类中存在效率差异。例如，人类菌群难以将鼠胆酸（βMCA）转化为ωMCA。
- 证据支持：通过无菌小鼠实验证实，UDCA（熊脱氧胆酸）在小鼠中为初级胆汁酸，而在人类中为次级胆汁酸；CYP2C70基因敲除小鼠无法合成6-羟基化胆汁酸，进一步验证了物种特异性酶的作用。
“人源化”小鼠模型的开发与应用
- 基因工程策略：敲除小鼠CYP2C基因簇（如CYP2C70）或引入人类CYP2C9，可减少6-羟基化胆汁酸的生成，使胆汁酸池更接近人类组成。
- 局限性：此类模型仍无法完全模拟人类的甘氨酸结合偏好或肝内DCA 7α-再羟基化途径。
- 潜在价值：这类模型有望更准确地模拟人类胆汁酸相关疾病（如原发性硬化性胆管炎PSC）的药物反应。
非遗传模型的补充作用
- 手术模型：胆管结扎（BDL）可诱导胆汁淤积性肝损伤，但其急性病变与人类慢性疾病（如PBC）的病理进程差异较大。
- 饮食干预：喂食特定胆汁酸（如0.5% CA或0.03% LCA）可模拟毒性胆汁酸积累的肝损伤；而UDCA喂食则展示其肝保护作用。
- 胆汁酸螯合剂：如消胆胺（cholestyramine）通过阻断肠肝循环，可用于研究胆汁酸缺乏对代谢的影响。
胆汁酸转运蛋白的物种差异
- 肝细胞摄取：人类依赖NTCP和OATP1B1/1B3，而小鼠更多依赖Oatp1a/1b家族成员。NTCP敲除小鼠仅部分出现高胆汁酸血症，提示小鼠存在更强的代偿机制。
- 胆小管排出：BSEP缺陷小鼠因能生成多羟基化胆汁酸并通过MDR1/MRP2分泌，肝损伤较轻，而人类PFIC2患者则表现为严重肝病。
论文的意义与价值
本文系统梳理了小鼠模型在胆汁酸代谢研究中的贡献与局限，强调了物种差异对转化研究的影响。通过对比遗传与非遗传模型，作者提出了优化实验设计的策略（如“人源化”胆汁酸池模型），为未来研究人类胆汁酸相关疾病（如 cholestasis、NAFLD）提供了方法论指导。此外，文中指出的微生物-宿主互作差异，为个性化治疗（如益生菌干预）提供了理论依据。
亮点总结
1. 明确CYP2C70是小鼠6-羟基化胆汁酸合成的关键酶，为构建“人源化”模型奠定基础。
2. 揭示胆汁酸结合方式（牛磺酸vs甘氨酸）与被动吸收效率的物种差异，解释部分药物代谢研究中的偏差。
3. 提出胆汁酸毒性不仅依赖疏水性，还受羟基化与硫酸化修饰的影响，这对开发肝病疗法具有启示意义。