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聚焦超声开放血脑屏障的临床研究进展综述

本文由Phillip G. Durham（北卡罗来纳大学教堂山分校与北卡罗来纳州立大学生物医学工程联合系）、Alexandra Butnariu（加州大学洛杉矶分校）、Rizk Alghorazi（北卡罗来纳大学教堂山分校医学院）、Gianmarco Pinton（北卡罗来纳大学教堂山分校）、Vibhor Krishna（北卡罗来纳大学教堂山分校医学院）和Paul A. Dayton（北卡罗来纳大学教堂山分校）共同撰写，发表于2024年的《Neurotherapeutics》期刊。这篇综述聚焦于聚焦超声（Focused Ultrasound, FUS）介导的血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）开放技术的临床研究进展，系统总结了该技术的原理、应用及未来发展方向。

1. 聚焦超声开放血脑屏障的技术原理

FUS-BBB开放（FUS-BBBO）是一种非侵入性技术，通过超声波与微泡（microbubbles）的相互作用，在特定脑区暂时性开放BBB，从而增强药物递送。其核心机制包括：
- 微泡振荡：微泡在超声作用下膨胀和收缩，产生微流和剪切力，破坏血管内皮细胞间的紧密连接，增加BBB通透性。
- 参数优化：超声频率（200–500 kHz）、峰值负压（Peak Negative Pressure, PNP）、脉冲长度（pulse length）和占空比（duty cycle）等参数需精确调控，以确保安全性和有效性。
- 实时监测：通过被动空化检测（Passive Cavitation Detection, PCD）技术监测微泡活动，避免过度空化导致组织损伤。

2. FUS-BBBO的临床应用

目前，FUS-BBBO已在多种神经系统疾病的临床试验中取得进展：

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）

• 安全性验证：多项I/II期试验（如多伦多大学和西弗吉尼亚大学的研究）表明，FUS-BBBO在AD患者中安全可行，BBB可在24小时内恢复闭合。
  
• 治疗效果：部分研究观察到靶向区域的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积减少（如Rezai等报道的32% SUVR降低），提示FUS可能促进Aβ清除。
  
• 联合疗法：初步试验（如联合Aducanumab）显示，FUS可显著增强抗体药物的脑内递送效率。
  

脑肿瘤（如胶质母细胞瘤）

• 药物递送增强：植入式超声设备（如Carthera Sonocloud）联合卡铂治疗复发性胶质母细胞瘤，证实FUS可提高化疗药物在肿瘤组织的浓度。
  
• 液体活检：FUS-BBBO还能释放肿瘤来源的循环游离DNA（cfDNA），提升液体活检的灵敏度。
  

帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）与肌萎缩侧索硬化症（ALS）

• PD治疗：初步试验显示，FUS-BBBO联合葡萄糖脑苷脂酶（GBA1基因缺陷替代疗法）可改善酶递送，且未引发严重不良反应。
  
• ALS探索：靶向运动皮层的FUS-BBBO在ALS患者中展现出安全性和可逆性。
  

3. 技术挑战与未来方向

• 参数标准化：不同脑区（如灰质与白质）对超声的响应差异需进一步研究，以优化靶向策略。
  
• 设备开发：经颅（如InSightec Exablate Neuro）与植入式（如Sonocloud）设备各有优劣，需根据适应症选择。
  
• 长期安全性：尽管短期安全性良好，但反复开放BBB可能引发的免疫反应或神经炎症需长期监测。
  

4. 论文的价值与意义

本文首次全面梳理了FUS-BBBO从基础到临床的转化路径，其核心贡献包括：
1. 技术整合：系统总结了超声参数、微泡特性与临床效果的关联性，为后续试验设计提供参考。
2. 跨疾病应用：揭示了FUS在神经退行性疾病、肿瘤和罕见病中的潜在价值。
3. 转化医学视角：强调了FDA“突破性设备”计划对加速FUS技术临床落地的作用。

5. 亮点与创新

• 多中心数据整合：综述纳入了全球多个团队的临床试验结果，突出了技术的可重复性。
  
• 机制探讨：不仅关注疗效，还深入分析了BBB开放后的生化变化（如炎症因子释放）及其对神经功能的影响。
  
• 新兴方向：提出FUS可能兼具神经调控（neuromodulation）功能，为未来研究开辟新思路。
  

这篇综述为研究者提供了FUS-BBBO技术的全景视角，其临床转化潜力有望推动神经疾病治疗范式的革新。