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主要作者及研究机构
本研究的主要作者包括Dan Li、Chang Liu、Ya-Nan Sun、Chuan-Yan Zhu、Shan-Shan Xu、Kun Shan、Shu-Jie Zhang、Biao Yan和Yi Lu。他们分别来自复旦大学上海医学院眼耳鼻喉科医院眼科研究所、国家卫生健康委员会近视重点实验室（复旦大学）、南京医科大学附属眼科医院以及南京医科大学第四临床医学院。该研究于2021年7月发表在期刊《Molecular Therapy》上。
学术背景
近视（myopia）已成为全球性的公共卫生问题，其高发病率导致视力损害和不可逆的眼部并发症风险增加。尽管近视的病因逐渐被认识，但其潜在机制仍不清楚。脉络膜血管功能障碍被认为是近视中威胁视力的关键并发症。环状RNA（circular RNAs, circRNAs）在许多生物过程和人类疾病中被证明是关键调控因子。本研究旨在探讨circRNA在近视脉络膜血管功能障碍中的作用，特别是circFOXO1的功能及其在近视病理中的调控机制。研究的目标是通过调控circFOXO1水平，干预脉络膜血管功能障碍，从而为近视的预防和管理提供潜在策略。
研究流程
研究分为多个步骤，涵盖了从动物模型建立到分子机制探索的多个环节。
1. 动物模型建立：使用豚鼠和小鼠进行单眼形觉剥夺（form deprivation, FD）实验，诱导实验性近视。通过测量屈光度、眼轴长度（axial length, AL）和玻璃体腔深度（vitreous chamber depth, VCD）验证模型成功建立。
2. circFOXO1表达检测：通过定量逆转录PCR（qRT-PCR）检测近视脉络膜中circFOXO1的表达水平，发现其在近视脉络膜中显著上调。
3. 体外细胞实验：使用恒河猴脉络膜视网膜内皮细胞（RF/6A）和原代分离的脉络膜内皮细胞（choroidal endothelial cells, CECs），通过转染circFOXO1小干扰RNA（siRNA）或过表达载体，研究circFOXO1对内皮细胞功能的影响。实验包括细胞活力（MTT法）、增殖（EdU法）、迁移（Transwell法）和管形成（Matrigel法）检测。
4. 体内和离体实验：通过激光诱导脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）模型和脉络膜发芽模型，研究circFOXO1在脉络膜血管功能障碍中的作用。使用circFOXO1短发夹RNA（shRNA）进行体内干预，检测其对脉络膜血管生成的影响。
5. 分子机制探索：通过circRNA数据库预测circFOXO1可能结合的miRNA，并通过荧光素酶报告系统验证其与miR-145的结合能力。进一步研究miR-145及其靶基因VEGFA和ANGPT2在脉络膜内皮细胞功能中的调控作用。
主要结果
1. circFOXO1在近视脉络膜中上调：qRT-PCR结果显示，circFOXO1在近视脉络膜中的表达显著增加，且在缺氧和氧化应激条件下也显著上调。
2. circFOXO1调控脉络膜内皮细胞功能：circFOXO1沉默显著抑制了RF/6A细胞和原代CECs的活力、增殖、迁移和管形成能力，而过表达则促进了这些功能。
3. circFOXO1抑制脉络膜血管功能障碍：在CNV模型中，circFOXO1沉默显著减少了脉络膜新生血管面积。在脉络膜发芽模型中，circFOXO1沉默也抑制了脉络膜内皮细胞的发芽能力。
4. circFOXO1通过miR-145调控VEGFA和ANGPT2：circFOXO1作为miR-145的海绵，抑制了miR-145的活性，从而诱导VEGFA和ANGPT2的表达。miR-145模拟物能够复制circFOXO1沉默对内皮细胞功能的影响。
结论
本研究揭示了circFOXO1在近视脉络膜血管功能障碍中的关键作用，表明其通过miR-145/VEGFA/ANGPT2轴调控脉络膜内皮细胞功能。干预circFOXO1水平可能成为一种预防和管理近视的新策略。研究不仅为近视的分子机制提供了新的见解，还为开发针对circRNA的治疗方法提供了理论基础。
研究亮点
1. 重要发现：首次揭示了circFOXO1在近视脉络膜血管功能障碍中的调控作用，明确了其通过miR-145/VEGFA/ANGPT2轴的分子机制。
2. 方法创新：结合多种体内外实验模型，系统研究了circFOXO1的功能及其在近视病理中的作用。
3. 应用价值：为近视的预防和管理提供了新的潜在靶点，具有重要的临床应用前景。
其他有价值的内容
研究还探讨了缺氧和氧化应激对circFOXO1表达的调控作用，进一步丰富了近视病理机制的认知。此外，研究中使用的高通量circRNA筛选和验证方法为相关领域的研究提供了参考。