本文发表于2024年6月8日的《The New England Journal of Medicine》（NEJM），由Rohit Loomba、Mark L. Hartman等作者共同撰写，研究团队来自加州大学圣地亚哥分校、印第安纳大学医学院等多个机构。该研究由Eli Lilly公司资助，旨在评估Tirzepatide（一种葡萄糖依赖性胰岛素多肽[GIP]和胰高血糖素样肽-1[GLP-1]受体激动剂）在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASH）伴中度或重度肝纤维化患者中的有效性和安全性。

研究背景

MASH是一种进行性肝病，伴随肝纤维化、肝硬化和肝相关并发症的风险增加。近年来，随着肥胖和2型糖尿病的全球流行，MASH的发病率显著上升，已成为肝移植的第二大常见适应症。尽管体重减轻已被证明对MASH有益，但目前尚无有效的药物治疗方案。Tirzepatide作为一种新型的GIP和GLP-1受体双重激动剂，已在2型糖尿病和肥胖患者中显示出显著的体重减轻和肝脏脂肪减少的效果。本研究旨在评估Tirzepatide在MASH患者中的疗效和安全性。

研究方法

本研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验，共纳入190名经肝活检确诊为MASH伴中度或重度肝纤维化（F2或F3期）的患者。参与者被随机分配接受每周一次的皮下注射Tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg）或安慰剂，持续52周。主要终点为52周时MASH缓解且纤维化未恶化，关键次要终点为纤维化改善（至少减少一个阶段）且MASH未恶化。

研究结果

在157名完成52周治疗并具有可评估肝活检结果的患者中，Tirzepatide组的MASH缓解率显著高于安慰剂组。具体而言，安慰剂组的MASH缓解率为10%，而5 mg、10 mg和15 mg Tirzepatide组的缓解率分别为44%、56%和62%（p<0.001）。此外，Tirzepatide组的纤维化改善率也显著高于安慰剂组（安慰剂组为30%，Tirzepatide组为51%-55%）。Tirzepatide治疗还显著改善了肝脏脂肪含量、肝酶水平（如ALT、AST）以及肝纤维化生物标志物（如NIS4评分、Pro-C3水平等）。

安全性

Tirzepatide组最常见的不良事件为胃肠道反应（如恶心、腹泻、便秘），大多数为轻度或中度。Tirzepatide组和安慰剂组的不良事件发生率分别为92%和83%，两组因不良事件停药的比例均为4%。未报告药物性肝损伤或胰腺炎事件。

结论

本研究表明，Tirzepatide在治疗MASH伴中度或重度肝纤维化患者中显著优于安慰剂，能够有效缓解MASH并改善纤维化。然而，由于研究样本量和持续时间有限，未来需要更大规模和更长时间的临床试验来进一步评估Tirzepatide的长期疗效和安全性，特别是其对肝纤维化进展和主要不良肝脏结局的影响。

研究亮点

1. 创新性：Tirzepatide作为一种新型的GIP和GLP-1受体双重激动剂，首次在MASH患者中显示出显著的疗效。
2. 多中心设计：研究在10个国家的130个中心进行，具有较高的国际代表性。
3. 肝活检评估：所有患者的肝活检结果由两名独立的病理学家进行盲法评估，确保了结果的客观性和准确性。
4. 安全性良好：Tirzepatide的安全性与其在2型糖尿病和肥胖患者中的表现一致，未发现新的安全信号。

研究意义

本研究为MASH的治疗提供了新的希望，Tirzepatide不仅能够显著改善MASH的病理学特征，还能有效减轻肝纤维化。未来，Tirzepatide可能成为MASH患者的重要治疗选择，特别是对于那些无法通过生活方式干预或减肥手术达到足够体重减轻的患者。此外，Tirzepatide与其他药物（如FGF21类似物或PPAR激动剂）的联合使用可能进一步改善纤维化缓解率。