本研究由Wynn Legon、Leo Ai、Priya Bansal、Jerel K. Mueller共同完成，他们均来自美国明尼苏达大学医学院康复医学系的物理治疗与康复科学部门。该研究以“Neuromodulation with single-element transcranial focused ultrasound in human thalamus”为题，发表于2018年的学术期刊《Human Brain Mapping》上。
研究背景 在神经科学领域，发展安全、有效的非侵入性脑调控技术具有重大意义。当前主流技术，如经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation， TMS）和经颅直流电刺激（Transcranial Direct Current Stimulation， tDCS），主要局限在于其空间分辨率较低，且能量在到达大脑深处时会发生显著衰减，因此难以有效调控皮层下方的深部脑结构。经颅聚焦超声（Transcranial Focused Ultrasound， tFUS）作为一种新兴技术，凭借其高空间分辨率和可调节的聚焦深度，在动物模型中已被证明能够有效刺激深层神经组织。此前的研究已证实，单阵元tFUS可以安全地对人类大脑皮层进行调控，但其在人类深部脑结构（如丘脑）中的调控能力尚未得到系统性验证。丘脑是感觉信息传递的关键中继站，因此，本研究旨在探索单阵元tFUS能否非侵入性地、精确地调制人类单侧感觉丘脑的活动，并观察其对皮层活动和行为表现的影响。
详细工作流程 本研究是一项结合了生理学测量、行为学测试和声学建模的综合性研究，共包括三个主要部分：脑电图（Electroencephalography， EEG）研究、行为学评估以及声学模拟。
1. 研究对象与分组： 研究共招募了40名健康志愿者。其中20名（14名女性，6名男性）参与了EEG实验，旨在测量tFUS对丘脑及皮层电生理活动的直接影响；另外20名（6名男性，14名女性）参与了独立的行为学实验，旨在评估tFUS对触觉辨别能力的影响。
2. tFUS靶向与施加： 研究人员使用一个中心频率为0.5 MHz、焦距为55 mm的单阵元聚焦超声换能器。在进行实验前，利用基于个体磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging， MRI）的神经导航系统，将超声焦点精确定位到每个受试者左半球的单侧感觉丘脑，特别是腹后外侧核（Ventro-Posterior Lateral nucleus， VPL）区域。VPL核是手部体感通路在丘脑的突触中继点，其活动可通过头皮记录的体感诱发电位（Somatosensory Evoked Potentials， SEPs）中的P14成分来索引。超声波形采用间歇脉冲模式：一个500 ms时长的波形，其中包含一个36%占空比的500 kHz正弦波脉冲串。这种模式旨在平衡有效性和安全性。实验条件分为真实的tFUS刺激和伪刺激（Sham）。在伪刺激条件下，通过在换能器表面放置高阻抗圆盘来模拟接触感和听觉反馈，但阻止超声能量传入头部，从而有效实现单盲控制。
3. EEG实验流程： 在EEG实验中，受试者接受tFUS或伪刺激的同时，其右侧正中神经会受到电刺激以诱发SEPs。脑电信号通过放置在左侧感觉运动皮层上方的5个头皮电极记录。正中神经刺激的时间点设定在tFUS波形开始后100毫秒。每个条件（tFUS或伪刺激）下收集300次诱发电位。数据经过预处理（滤波、分段、基线校正、伪迹剔除）后，采用两种方法进行分析：时间序列的非参数置换检验，用于无偏地识别SEP波形中发生显著改变的连续时间段；以及峰峰值分析，用于量化SEP经典成分（如P14、N20等）的幅度变化。此外，研究还通过快速傅里叶变换（Fast Fourier Transform， FFT）和Morlet小波卷积进行了时频分析，以探究tFUS对脑电振荡功率（如α、β、γ波）的影响。
4. 行为学实验流程： 在行为学实验中，受试者在接受tFUS或伪刺激的同时，完成一项两点辨别任务。一个机械装置以恒定的力将单根或两根间距不同的探针施加到受试者右手食指指尖，受试者需判断感受到的是一点还是两点。探针间距分为9个等级，从0毫米（单点，用于控制注意力和反应偏差）到2.8毫米，涵盖了难以分辨的阈值间距和易于分辨的间距。研究人员分析了受试者在不同难度类别（简单、困难、阈值）下的正确率。
5. 声学建模： 为了评估个体颅骨形态对超声束传播的影响，研究人员进行了详细的计算机模拟。他们利用一个来自可视人体项目（Visible Human Project®）的男性受试者的计算机断层扫描（Computed Tomography， CT）和MRI数据，在MATLAB中使用K-Wave工具箱构建了声学模型。该模型考虑了颅骨的声学特性（声速、密度、衰减），并模拟了超声束从换能器发出、穿过颅骨、最终聚焦于丘脑靶点的整个过程。此外，研究还在水槽中使用水听器对换能器的声场（包括通过人体颞骨样本后）进行了经验性测量，以验证模型和获取实际的声强参数，如空间峰值脉冲平均强度（Isppa）和机械指数（Mechanical Index， MI）。
主要研究结果 1. 对丘脑电生理活动的抑制： EEG结果显示，与伪刺激相比，靶向左侧感觉丘脑的tFUS显著抑制了SEP中P14成分的幅度。这一结果在时间序列分析和峰峰值分析中均得到了一致且显著的验证。由于P14成分被认为直接产生于丘脑的VPL核，这一发现为“单阵元tFUS能够非侵入性地调制人类深部丘脑活动”提供了直接的生理学证据。
2. 对皮层电生理活动的影响： tFUS对丘脑的调制进一步影响到了皮层活动。时间序列分析显示，在对应于初级体感皮层（SI）和次级体感皮层（SII）活动的潜伏期（如约35毫秒和140-200毫秒），SEP波形也出现了显著改变。尽管峰峰值分析未发现经典皮层成分（如N20/P27复合波）幅度的显著变化，但时频分析揭示了明确的皮层振荡改变。FFT分析显示，tFUS导致了α和β频段功率的衰减。更重要的是，Morlet小波分析揭示了时间锁定的γ频段功率抑制，主要出现在刺激后约100毫秒。这些结果表明，丘脑的tFUS调制能够改变皮层的振荡动力学。
3. 对行为表现的轻微影响： 行为学实验结果表明，tFUS对触觉辨别能力产生了细微但具有提示性的影响。在简单辨别和困难辨别任务中，tFUS组和伪刺激组的正确率无显著差异，且受试者在单点控制试验中表现近乎完美，说明注意力水平没有受到整体干扰。然而，在阈值的辨别任务中，tFUS组的平均正确率（43.5%）虽与伪刺激组（53.33%）的差异未达到严格的统计显著性，但tFUS组的正确率显著低于随机猜测水平（50%），而伪刺激组的表现则处于随机水平。这提示tFUS可能轻微损害了在最困难情况下的触觉辨别能力。
4. 声学建模结果： 声学模拟和经验测量证实，虽然颅骨会导致超声强度显著衰减（与自由水场相比，颅内峰值压力降低了约6-7倍），但单阵元换能器的声束轮廓在穿过颅骨（特别是颞骨窗口）后仍能得到较好的保持，能够有效地将能量聚焦于深部丘脑靶区。模型也显示存在一些旁瓣和声束畸变，强调了考虑个体颅骨形态对于精准靶向的重要性。
结论与意义 本研究首次在人体上证明了单阵元经颅聚焦超声能够安全、有效地非侵入性调制深部脑结构——丘脑的生理活动，并观察到由此产生的皮层振荡改变和轻微的行为学效应。其科学价值在于：突破了现有非侵入性脑刺激技术难以到达深部脑区的限制，为研究人类皮层下脑区的功能及其与皮层的动态连接提供了全新的工具。应用价值则体现在：为未来开发基于超声的、针对深部脑区功能障碍（如与丘脑相关的疼痛、感觉障碍、运动障碍甚至意识障碍）的新型非药物、非手术神经调控疗法奠定了基础。
研究亮点 1. 开创性发现： 这是首项系统性地证实单阵元tFUS可用于人类深部丘脑神经调控并记录到直接生理效应（抑制P14 SEP）的研究，具有里程碑意义。 2. 方法学的综合性与严谨性： 研究结合了严格的EEG生理测量、独立的行为学测试和基于个体影像的声学建模，多角度、多层次地验证了tFUS的效果。采用伪刺激控制和高阻抗圆盘设计，有效控制了安慰剂效应。 3. 高空间精度潜力： 研究所用换能器的横向声场分辨率（约3.5 mm）与人类丘脑感觉核团的尺寸相匹配，展示了tFUS进行精准靶向的潜力，尽管其轴向分辨率相对较大。 4. 强调安全性与个体化： 研究详细讨论了超声参数的安全性，并强调了考虑个体颅骨差异对于准确预测颅内声场和确保安全有效刺激的必要性，为后续研究提供了重要参考。
其他有价值的讨论 研究在讨论部分深入分析了tFUS对行为和皮层SEP影响不及其对丘脑影响显著的可能原因，例如丘脑在感觉信息处理中可能更涉及复杂的注意门控机制而非简单的被动中继。同时，研究也坦率地指出了单阵元超声技术的局限性，如轴向焦点较长可能影响靶点特异性，并探讨了未来采用多阵元相控阵超声以改善焦点体积的可能性。此外，研究还回顾并讨论了超声神经调控的安全性参数，为后续研究的参数设置提供了依据。