血管内皮在健康与疾病中的系统视角：从基础研究到转化医学的全面综述

作者与发表信息
本综述由德国海德堡大学医学系欧洲血管科学中心（ECAS）的Hellmut G. Augustin与韩国科学技术院（KAIST）基础科学研究院（IBS）的Gou Young Koh共同领衔，发表于《Cell》期刊2024年9月5日第187卷。两位通讯作者（*标注）在血管生物学领域具有国际影响力，合作团队覆盖德国与韩国的多个顶尖研究机构。

主题与背景
本文题为《A Systems View of the Vascular Endothelium in Health and Disease》，系统梳理了血管内皮细胞（endothelial cells, ECs）从胚胎发育到衰老的全生命周期功能，提出将血管内皮视为“系统性散布的器官”的新范式。心血管疾病占工业化国家死亡原因的三分之一，但血管功能障碍在多种致命疾病（如肿瘤转移、炎症、代谢综合征）中的核心作用长期被低估。内皮细胞作为血管内壁的单层细胞，传统上被认为是被动的屏障结构，而近年研究揭示其具有动态响应、信号传递及主动调控器官功能的“守门人”角色。

核心观点与论据

1. 血管生命周期的动态调控
- 血管发生（vasculogenesis）与血管新生（angiogenesis）：胚胎期血管通过血管发生从干细胞原位分化形成原始血管丛，而血管新生则依赖VEGF（血管内皮生长因子）梯度引导的毛细血管出芽。单细胞测序技术揭示，脑特异性血管尖端细胞受Wnt7a/b通路调控，挑战了传统“通用性出芽程序”假说。
- 成年期静息态维持：内皮细胞静息态需通过PI3K/AKT通路、Angiopoietin/Tie信号及周细胞覆盖主动维持。例如，肠道内皮细胞的芳烃受体（AhR）感知饮食代谢物以抑制炎症反应。
- 血管衰老：微血管稀疏（rarefaction）是衰老标志，与循环sFLT1（可溶性VEGFR1）水平升高导致的VEGF信号抑制相关。小鼠实验显示，低剂量系统性VEGF过表达可逆转衰老相关血管退化，延长健康寿命。

2. 内皮的响应与中继功能
- 屏障功能：肺血-气屏障与血脑屏障（blood-brain barrier）依赖紧密连接蛋白（如claudin-5）和旁分泌信号（如NO-周细胞sGC轴）维持完整性。炎症状态下，caspase-11/GSDMD通路介导屏障破坏。
- 细胞迁移调控：白细胞通过“滚动-黏附-迁移”三步招募模式穿越内皮，该机制被肿瘤细胞劫持以实现转移。动脉粥样硬化中，内皮炎症程序是潜在治疗靶点。
- 代谢界面作用：内皮细胞以糖酵解为主供能，避免局部氧自由基积累。肝脏内皮通过Wnt/Rspo3信号调控肝细胞代谢分区（zonation）。

3. 内皮的指令性功能（instructive roles）
- 机械转导（mechanotransduction）：血流剪切力通过Piezo1、VEGFR3等传感器激活KLF2/4转录因子，维持内皮稳态。动脉粥样硬化中，湍流通过YAP/TAZ-JNK通路促炎。
- 血管分泌（angiocrine）信号：器官特异性内皮分泌因子（如肝脏Rspo3、肺Slit2）指导组织再生与肿瘤微环境塑造。例如，肝窦内皮细胞通过Wnt信号维持肝小叶分区，而肿瘤内皮LRG1（leucine-rich α-2-glycoprotein 1）是转移前微环境的生物标志物。

4. 单细胞技术解析内皮异质性
- 分子分型：单细胞转录组（scRNA-seq）揭示脑、肺等器官内皮存在动脉-静脉-毛细血管亚群差异。例如，鼻黏膜静脉窦内皮表达淋巴标志物Prox1/Foxc2，参与免疫监视。
- 疾病关联：阿尔茨海默病风险基因中30/45在脑血管内皮高表达，提示血管病理贡献。肿瘤内皮呈现“癌胎重编程”（oncofetal reprogramming），塑造免疫抑制微环境。

转化医学前景
- 再生医学：iPSC（诱导多能干细胞）来源的内皮细胞与3D生物打印技术结合，可构建血管化组织移植物。ETV2转录因子重编程成熟内皮为可塑性祖细胞，提升移植效率。
- 预防医学：循环内皮分泌蛋白（如ANGPTL4氨基端片段）的动态监测可预测肿瘤转移风险。
- 抗衰老策略：清除衰老内皮细胞（如靶向GPNMB疫苗）或激活端粒酶（如mTERT基因疗法）可改善血管功能，延长健康寿命。

学术价值与亮点
1. 系统性视角：首次整合内皮细胞生命周期、响应功能与指令性角色，提出“血管作为器官”的统一理论框架。
2. 技术创新：单细胞多组学（转录组-蛋白组-磷酸化组）空间分析揭示器官特异性内皮分子图谱。
3. 临床转化：从血管衰老机制到抗VEGF疗法在肿瘤/眼病中的应用，贯穿基础到临床的完整链条。

本文为血管生物学（angioscience）领域提供了学科连贯性的基石，并为跨器官疾病治疗开辟新思路。