中国前瞻性队列研究揭示：残余胆固醇（RC）与LDL-C不协调升高显著增加卒中风险
一、研究团队与发表信息
本研究由Minghui Han、Keyong Huang等来自南京医科大学公共卫生学院流行病学系、中国医学科学院阜外医院流行病学部等机构的学者共同完成，于2024年8月发表在*Stroke*期刊（2024;55:2066–2074，DOI: 10.1161/STROKEAHA.124.046811）。
二、学术背景
科学领域：本研究属于心血管流行病学与脂质代谢交叉领域。
研究动机：尽管降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可减少心血管风险，但指南推荐目标值以下的患者仍存在残余风险。残余胆固醇（Remnant Cholesterol, RC）作为富含甘油三酯脂蛋白（Triglyceride-Rich Lipoproteins, TRLs）的胆固醇组分，可能通过直接促动脉粥样硬化机制独立影响卒中风险，但既往研究多未考虑RC与LDL-C的相互影响。
研究目标：基于中国人群前瞻性队列，探究RC与LDL-C的单独及联合作用对卒中（缺血性卒中[Ischemic Stroke, IS]和出血性卒中[Hemorrhagic Stroke, HS]）的影响。
三、研究设计与方法
1. 队列构建与样本处理
- 数据来源：依托中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测（China-PAR）项目的3个子队列（ChinaMUCA-1998、InterASIA、CIMIC），基线纳入113,448名参与者，排除基线卒中史（n=1,180）和RC数据缺失者（n=5,116），最终98,967人进入分析（平均年龄51.44岁，男性40.45%）。
- 随访与终点确认：通过面对面访谈、医疗记录和死亡证明核查卒中事件，由专家委员会独立判定。中位随访7.36年，记录2,859例卒中（1,811例IS，849例HS）。
2. 关键变量定义与测量
- RC计算：采用公式RC = 非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）− LDL-C，其中LDL-C通过Martin/Hopkins方程估算（覆盖甘油三酯≥400 mg/dL的个体）。
- 不协调分类：以LDL-C≥130 mg/dL和RC≥32.50 mg/dL（与LDL-C相同百分位数）为切点，将人群分为四组：低LDL-C/低RC、低LDL-C/高RC、高LDL-C/低RC、高LDL-C/高RC。
3. 统计分析方法
- 模型构建：采用Cox比例风险模型（按队列分层），逐步调整人口学、生活方式、代谢因素（如BMI、高血压、降脂药使用）。
- 补充分析：
- 限制性立方样条（Restricted Cubic Splines, RCS）检验RC与卒中的剂量-反应关系。
- 竞争风险模型评估80岁前累积发病率。
- 亚组分析（年龄、性别）及交互作用检验。
四、主要结果
1. RC与卒中的独立关联
- 整体风险：RC每增加1个标准差（SD），IS风险升高9%（HR=1.09, 95%CI:1.04–1.13），但HS无显著关联（HR=0.95, 0.88–1.03）。RC最高四分位（Q4）组IS风险较Q1组增加47%（HR=1.47, 1.26–1.71）。
- 剂量反应：RCS显示RC与IS呈非线性正相关（P非线性<0.05），阈值效应分析提示RC>24 mg/dL时风险陡升。
2. 不协调分析的核心发现
- 低LDL-C/高RC组：相比低LDL-C/低RC组，卒中风险增加15%（HR=1.15, 1.02–1.30），IS风险增加19%（HR=1.19, 1.03–1.38）。
- 高LDL-C/低RC组：未显著增加风险（卒中HR=1.07, 0.95–1.20；IS HR=1.09, 0.94–1.25）。
- 累积风险：80岁时，低LDL-C/高RC组的IS累积发病率为17.3%，显著高于高LDL-C/低RC组（13.7%），提示RC的致病权重可能高于LDL-C。
3. 亚组差异
- 年龄：RC对IS的风险效应在<60岁人群中更强（HR=1.72 vs. ≥60岁HR=1.38，P交互<0.05）。
- 性别：女性RC相关风险高于男性（IS的Q4组HR：女性1.63 vs. 男性1.32）。
五、结论与价值
科学意义：
1. 机制创新：首次在中国人群中证实RC是IS的独立危险因素，其作用可能通过直接促动脉粥样硬化及炎症途径实现，而LDL-C主导的经典机制在HS中不显著。
2. 临床启示：当前降脂策略聚焦LDL-C，但RC不协调升高者占10.26%，需针对性干预（如贝特类或ω-3脂肪酸）以降低残余风险。
应用价值：
- 风险分层：联合检测RC与LDL-C可识别高危个体，尤其年轻人群和女性。
- 指南参考：为亚洲人群（平均LDL-C较低但卒中高发）的脂质管理提供循证依据。
六、研究亮点
1. 方法学创新：采用Martin/Hopkins方程估算LDL-C，提高高甘油三酯人群的RC计算准确性；不协调分析首次应用于卒中亚型。
2. 人群代表性：覆盖中国南北多中心队列，样本量大（n≈10万），随访严谨。
3. 争议解答：澄清RC与LDL-C的独立/联合效应争议，支持RC作为干预靶点。
七、其他发现
- 非HDL-C分析：低non-HDL-C/高RC组仍显示IS风险升高（HR=1.19），进一步验证RC的独立作用。
- 敏感性分析：排除降脂药使用者或调整多种混杂因素后结果稳健。
（注：全文数据可向通讯作者Dongfeng Gu或Xiangfeng Lu申请获取）