基因治疗中枢神经系统(CNS)疾病的模式、递送策略与转化挑战:一篇全面综述
本文由来自美国马萨诸塞大学、布莱根妇女医院、哈佛医学院等机构的Jingjing Gao、Rudolph Tanzi、Nitin Joshi等学者联合撰写,发表于2024年8月的《Nature Reviews Neuroscience》。文章系统梳理了基因治疗在中枢神经系统疾病中的应用现状,重点探讨了治疗模式、递送策略及临床转化中的核心挑战,旨在为未来研究提供理论框架和实践指导。
文章将CNS基因治疗分为三类:
- 基因增强(Gene augmentation):通过递送功能基因拷贝弥补缺陷基因,适用于单基因遗传病(如脊髓性肌萎缩症SMA)。例如,FDA批准的Zolgensma通过AAV9载体递送SMN1基因,显著改善SMA患者运动神经元功能。
- 基因编辑(Gene editing):利用CRISPR-Cas9、ZFN或TALEN等技术直接修饰基因组。例如,碱基编辑技术在小鼠ALS模型中成功纠正SOD1突变,但临床转化仍处探索阶段。
- 基因沉默(Gene silencing):通过RNA干扰(RNAi)、反义寡核苷酸(ASO)等技术抑制致病基因表达。例如,ASO药物Nusinersen通过修饰SMN2 pre-mRNA剪接治疗SMA,成为首个获批的CNS基因沉默疗法。
支持证据:临床试验数据(如Zolgensma的5年随访结果)、动物模型研究(如CRISPR-Cas9在亨廷顿病模型中的神经保护效应)及体外实验(如AAV载体在非人灵长类的转导效率)。
支持证据:AAV9在非人灵长类中的神经元特异性转导数据、LNP在创伤性脑损伤模型中的靶向递送实验。
支持证据:失败临床试验案例(如Cere-110在阿尔茨海默病II期试验中未达疗效终点)、免疫毒性报告(如高剂量AAV引发的肝损伤)。
支持证据:Prime editing在线粒体DNA修复中的成功案例、CRISPR-Cas13在ALS模型中延长生存期的数据。
本文的价值在于:
1. 系统性总结:首次整合基因治疗三大模式、递送工具与临床转化问题,为研究者提供“工具箱”式参考。
2. 转化指导:通过分析失败案例(如Prosavin在帕金森病试验中的局限性),提出“递送-模式-给药途径”协同优化框架。
3. 前沿展望:强调基础研究(如器官芯片模型)与临床需求(如降低成本)的结合,推动基因治疗从实验室到病床的跨越。
(注:全文术语首次出现时标注英文,如血脑屏障(BBB)、腺相关病毒(AAV),后续使用中文表述。)