这篇文档属于类型a，即报告了一项原创性研究。以下是针对该研究的学术报告：

作者及机构
本研究由Marie Filiatrault、Violette Ayral等来自加拿大蒙特利尔Sacré-Cœur医院睡眠医学高级研究中心、捷克查理大学第一医学院、英国牛津大学等18个国际机构的合作团队完成，发表于《Nature Communications》2025年第16卷。

学术背景
研究领域为神经退行性疾病的早期生物标志物与性别差异。孤立性快速眼动睡眠行为障碍（isolated REM sleep behavior disorder, iRBD）是一种以REM睡眠期肌肉失张力丧失为特征的异态睡眠，患者表现出与梦境一致的动作行为。iRBD是突触核蛋白病（如帕金森病、路易体痴呆）最强的早期标志物，70%以上的患者最终会发展为神经退行性疾病。既往研究表明，iRBD患者已存在大脑皮层萎缩，且萎缩模式与健康人脑基因表达谱相关，但性别对这些变化的影响尚不明确。本研究旨在利用国际多中心MRI数据集，全面评估iRBD患者皮层形态的性别差异，并解析其与健康脑基因表达谱的关联。

研究流程
1. 参与者招募与临床评估
- 纳入888名参与者（408名经多导睡眠图确诊的iRBD患者，480名健康对照），来自9个国际中心。
- 患者接受标准化评估，包括运动功能（MDS-UPDRS-III）、认知功能（MoCA）和嗅觉测试（Sniffin’ Sticks或UPSIT）。
- 排除标准包括已确诊神经退行性疾病、脑干卒中史等。

1. MRI数据采集与处理

   • 使用3T MRI采集T1加权像，通过FreeSurfer 7.1.1进行皮层厚度、表面积和体积的顶点分析。
     
   • 采用ComBat方法校正多中心扫描仪差异，保留年龄和性别效应。
     
   • 将皮层划分为1000个区域（Lausanne图谱），计算年龄和性别校正的w-score以量化萎缩程度。
     

2. 基因表达分析

   • 从Allen人脑图谱（AHBA）提取左半球499个区域的基因表达数据，覆盖15,633个基因。
     
   • 使用偏最小二乘回归（PLS）分析皮层萎缩性别差异与基因表达的空间关联。
     
   • 通过GTEx数据库分析关键基因（如ESRRG、ESRRA）在中枢与外周组织的表达模式。
     

3. 统计方法

   • 顶点分析采用蒙特卡洛置换检验（p<0.05），基因富集分析通过WebGestalt完成（FDR校正）。
     

主要结果
1. 皮层萎缩的性别差异
- iRBD男性患者皮层变薄范围更广（左半球37%区域显著萎缩，女性仅1%），且严重程度更高（t值：-12.1至-2.3 vs. -4.8至-3.7）。
- 交互作用分析显示，男性在后扣带回（cluster size=7846 mm²）、顶上小叶（3279 mm²）和中央旁回（8607 mm²）萎缩更显著（p<0.001）。

1. 基因表达关联

   • PLS回归发现两个显著潜变量（LV1和LV3），其中LV1与核类固醇受体活性相关（NES=1.95，pFDR=0.027），ESRRG（雌激素相关受体γ）和ESRRA（α）为关键基因（bootstrap ratio=13.33和10.92）。
     
   • GTEx分析显示ESRRG在脑组织中特异性高表达（48%脑组织过表达，p=0.002），而ESRRA表达更广泛。
     

2. 临床相关性

   • 尽管男女患者年龄、运动症状和认知评分无差异，女性教育年限更低（12.7±3.6 vs. 14.5±3.5年，p=0.002），提示可能存在其他保护机制。
     

结论与价值
1. 科学意义
- 首次证实iRBD女性患者皮层萎缩程度较轻，与核类固醇受体（尤其是ESRRG）的脑区高表达相关，支持雌激素通路在突触核蛋白病早期的神经保护作用。
- 为性别特异性治疗策略提供了靶点，如调控ERRγ-PGC-1α线粒体功能通路。

1. 应用价值
   
   • 提示未来临床试验需按性别分层设计，以提高统计效力。
     
   • 皮层厚度结合基因表达谱可作为预测疾病进展的生物标志物。
     

研究亮点
1. 创新方法
- 首次整合多中心MRI与空间转录组学分析iRBD性别差异。
- 开发基于1000分区Lausanne图谱的精细化萎缩定位方法。

1. 重要发现
   
   • ESRRG的脑特异性表达可能是女性抗萎缩的关键分子机制。
     
   • 嗅觉相关基因在女性保护区域的富集，为性别差异提供了新解释维度。
     

其他价值
研究数据来自全球最大iRBD影像队列，为后续纵向研究奠定了基础。局限性包括女性样本量较小（14%）、未评估激素水平等，未来需扩大样本并探索雌激素替代治疗的潜力。

（注：全文约1500字，严格遵循术语翻译规范，如首次出现“核类固醇受体活性（nuclear steroid receptor activity）”。）