关于泛素-蛋白酶体系统在脑缺血损伤中作用机制的综述报告
作者及机构
本综述由印度Chitkara University的Chitkara College of Pharmacy的Supriya Khanra、Shareen Singh和Thakur Gurjeet Singh共同完成，发表于2025年的Molecular Biology Reports期刊（第52卷第22期）。
研究主题
本文系统综述了泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）在脑缺血（cerebral ischemia）病理过程中的调控作用，重点探讨了泛素化修饰（ubiquitination）如何通过影响蛋白质稳态、细胞信号通路和线粒体功能加剧或缓解神经元损伤，并提出了靶向UPS的治疗策略。
主要观点及论据
1. 泛素-蛋白酶体系统（UPS）在脑缺血中的核心作用
- 核心机制：UPS是细胞内蛋白质降解的主要途径，通过E1（泛素激活酶）、E2（泛素结合酶）和E3（泛素连接酶）级联反应，将泛素分子标记到靶蛋白上，调控其降解或功能修饰。
- 脑缺血中的失调：缺血条件下，UPS功能紊乱导致异常蛋白（如错误折叠蛋白、泛素化蛋白）积累，进而引发神经元内稳态失衡和细胞死亡。
- 证据支持：
- 实验数据显示，脑缺血后海马CA1区神经元中蛋白酶体活性显著下降（Ge et al., 2007）。
- 缺血再灌注（I/R）模型中，泛素化蛋白聚集体的形成与神经元凋亡密切相关（Keller et al., 2000）。
2. 泛素化调控的关键信号通路
- NF-κB通路：泛素化通过调控IκB激酶（IKK）复合体的激活，影响NF-κB的核转位，进而调节炎症因子（如IL-1β、TNF-α）的表达，加剧缺血后神经炎症。
- 实验证据：抑制E3连接酶TRIM45可减少小胶质细胞中NF-κB的激活，减轻脑损伤（Xia et al., 2022）。
- Wnt/β-catenin通路：β-catenin的泛素化降解受缺血影响，其信号减弱可能导致神经元修复能力下降（Mo et al., 2022）。
- 线粒体相关通路：
- E3连接酶TRIM31通过降解TIGAR（TP53诱导的糖酵解调控蛋白）调控线粒体氧化应激（Zeng et al., 2021）。
- 去泛素化酶USP29通过稳定p53蛋白促进神经元凋亡（Hou et al., 2021）。
3. 泛素化与神经炎症及线粒体功能障碍的关联
- NLRP3炎症小体：泛素化调控NLRP3的稳定性，其去泛素化（如BRCC3介导）会激活炎症小体，导致IL-1β释放和血脑屏障破坏。
- 临床意义：抑制NLRP3泛素化可减少缺血后的神经炎症（Deng et al., 2023）。
- 线粒体动力学失衡：
- 缺血时，PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬（mitophagy）失调导致受损线粒体堆积，加剧氧化应激。
- 泛素化修饰DRP1（动力相关蛋白1）会促进线粒体过度分裂，触发凋亡（Zhou et al., 2014）。
4. 靶向UPS的治疗策略
- 蛋白酶体抑制剂：如乳糖醇（trehalose）通过保护蛋白酶体活性减少蛋白聚集，在动物模型中显示神经保护作用。
- 特异性E3连接酶调节剂：
- 抑制FBXO3可减轻炎症（Gao et al., 2022）；激活RNF8则通过降解HDAC2减少神经元凋亡。
- 去泛素化酶（DUBs）靶向药物：如USP29抑制剂可能通过阻断p53通路改善缺血损伤。
- 联合疗法：结合UPS调节与抗炎（如NF-κB抑制剂）或抗氧化（如Nrf2激活剂）药物，可能增强疗效。
论文的意义与价值
理论贡献：
- 系统梳理了泛素化在脑缺血中多层次的调控网络，填补了UPS与缺血性神经元损伤机制间的知识空白。
- 提出“泛素化-线粒体-炎症”轴的概念，为理解缺血后继发性损伤提供新视角。
临床应用潜力：
- 靶向UPS组分的药物（如TRIM31调节剂、USP29抑制剂）可能成为新型神经保护剂。
- 文中列举的临床前证据（如基因疗法AAV8-733递送CHIP蛋白）为转化研究奠定基础。
未来方向：
- 需进一步明确UPS在缺血不同时间窗的动态变化，以优化干预时机。
- 开发血脑屏障穿透性更强的泛素化调节分子是临床应用的挑战。
亮点总结
1. 首次整合泛素化对NF-κB、Wnt、线粒体自噬等多通路的交叉调控；
2. 提出“DUBs-E3 ligases”平衡作为治疗靶点的新思路；
3. 结合最新基因编辑与药理学数据，提供从机制到治疗的完整框架。
（注：文中所有术语首次出现时均标注英文原文，如泛素化（ubiquitination）、去泛素化酶（deubiquitinating enzymes, DUBs）等。）