报告：下一代糖尿病肾脏病（DKD）疗法的前景与挑战

作者与发表信息

本篇综述文章由 Tae Won Yi, Vikas S. Sridhar（并列一作）, Jennifer Scott, Massimo Nardone 和 David Cherney 共同撰写。作者来自加拿大多伦多大学大学健康网络肾脏科、加拿大不列颠哥伦比亚大学圣保罗医院肾脏科以及爱尔兰都柏林三一学院医学院。文章发表于 Nature Reviews Nephrology 期刊 2026 年 5 月第 22 卷，在线发表日期为 2026 年 1 月 12 日。

论文主题

文章主题聚焦于糖尿病肾脏病（Diabetic Kidney Disease， DKD）的当前管理策略与未来发展。在深入剖析 DKD 病理生理学复杂性的基础上，文章系统回顾了当前以指南导向的药物治疗（Guideline-Directed Medical Therapy, GDMT）四大支柱为核心的疗法及其联合应用，并全面梳理了正在研发中的下一代治疗药物，包括各类基于肠促胰岛素的疗法、内皮素受体拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂以及抗炎药物。文章旨在描绘 DKD 治疗领域从现有 GDMT 到未来创新疗法的演进图景，并探讨了未来研究方向，包括在高风险人群中评估 GDMT、新兴治疗靶点以及新型研究方法学。

主要观点阐述

1. DKD 的全球负担与病理生理学：复杂、多因素且冗余的信号通路驱动疾病进展

文章开篇强调了 DKD 是全球慢性肾脏病（CKD）和肾衰竭的主要原因，与极高的心血管和全因死亡率相关。其病理生理学被描述为复杂且多因素的，其特征在于血液动力学、代谢和炎症通路在生理功能上的冗余性，这些通路共同促进肾脏的适应性不良重塑并加速疾病进展。DKD 的诊断主要依据持续蛋白尿和/或估算肾小球滤过率（eGFR）下降的临床指标，但需注意其与病理诊断的“糖尿病肾病”有所区别。全球疾病负担研究数据显示 DKD 的发病率、患病率和疾病负担持续上升，且存在显著的地域和社会人口学不平等。文章指出，DKD 的病理生理扰动由遗传和环境因素（如高血糖、肥胖、高血压）相互作用触发，导致肾小球高滤过、晚期糖基化终末产物（AGEs）合成、局部脂质积聚和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，进而引发足细胞、系膜细胞和内皮细胞内的炎症信号级联反应。肾小管细胞的代谢重编程（从脂肪酸氧化转向糖酵解）和随之而来的缺氧进一步放大了肾损伤。理解这些相互交织的病理机制为开发选择性或冗余性靶向这些通路的新疗法提供了机会。

2. 当前GDMT四大支柱：从基础到联合，构建心肾保护基石

文章将当前 DKD 的管理核心归纳为四大支柱 GDMT：RAAS抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。这四类药物正越来越多地被联合使用。 * RAAS抑制剂：作为超过30年的基石疗法，其肾脏保护作用已在T1DM和T2DM患者中得到多项里程碑式试验（如Lewis研究，RENAAL，IDNT）的证实。 * SGLT2抑制剂：CREDENCE，SCORED，DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY等肾脏结局试验一致证明，无论是否合并糖尿病，SGLT2抑制剂均能降低 eGFR 下降、进展至肾衰竭或肾脏/心血管原因死亡的风险约30-40%。 * 非甾体类MRA（以finerenone为代表）：相较于传统甾体类MRA，非甾体类MRA（如finerenone）具有更高的选择性和效力，且高钾血症风险更低。FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 试验显示其在T2DM合并CKD患者中具有显著的肾脏和心血管获益。 * GLP-1RA：多项心血管结局试验（如ELIXA，LEADER，SUSTAIN-6，EXSCEL，REWIND）的荟萃分析显示GLP-1RA能降低肾脏复合终点风险。首个专门针对CKD患者的肾脏结局试验FLOW更进一步证明，在T2DM合并CKD患者中，索马鲁肽能将主要心肾复合终点风险降低24%。

文章详细探讨了这些药物的联合疗法： * SGLT2抑制剂与GLP-1RA联合：在降糖、减重、降压方面显示出叠加效应，但对其心肾结局的额外获益证据尚不十分明确，现有事后分析（如FLOW试验、荟萃分析）提示各药物的获益独立存在，联合应用可能带来额外效果。 * SGLT2抑制剂与非甾体类MRA联合：CONFIDENCE随机对照试验直接评估了恩格列净与finerenone联合使用的效果，结果显示联合治疗在降低尿白蛋白肌酐比（UACR）方面优于任一单药治疗，且联合治疗组的高钾血症发生率低于finerenone单药组。SGLT2抑制剂的排钾作用可能为联合使用非甾体类MRA提供安全性依据。 * 三重联合（SGLT2i + GLP-1RA + 非甾体类MRA）：基于现有试验数据的建模分析预测，对于一名50岁伴有蛋白尿的T2DM患者，三联疗法可延迟进展至肾衰竭5.5年，并显著降低主要不良心血管事件（MACE）等风险。

然而，文章也指出，即使在接受这些联合GDMT干预的患者中，心肾事件残留风险依然显著存在（如FLOW试验和FIDELIO/FIGARO汇总分析中的数据），这凸显了开发下一代疗法的必要性。

3. GDMT的作用机制：多效性、互补性与独立于传统风险因素的保护效应

文章深入剖析了SGLT2抑制剂、GLP-1RA和非甾体类MRA发挥肾脏保护作用的可能机制，指出它们的作用虽然存在部分冗余，但很大程度上是独特且互补的。 * 血液动力学效应：SGLT2抑制剂通过近端小管排钠，恢复管球反馈，降低肾小球内压；非甾体类MRA通过抑制RAAS途径引起肾小球血管舒张；而GLP-1RA对肾脏血流动力学影响较弱或呈中性。这些不同的血流动力学反应可能对肾脏氧合产生影响。 * 代谢效应：SGLT2抑制剂引起的糖尿可引发代谢底物从葡萄糖向酮体和脂质的转变，这种代谢重编程可能增强线粒体功能、刺激自噬、抑制炎症和纤维化。GLP-1RA和非甾体类MRA的代谢效应尚不完全明确。 * 抗炎与抗纤维化效应：抗炎和抗纤维化作用可能是GLP-1RA和非甾体类MRA肾脏获益的主要机制。GLP-1RA在动物模型中显示出独立于降糖的抑制炎症因子、氧化应激和细胞外基质沉积的作用。非甾体类MRA则能减轻醛固酮介导的炎症、氧化应激和纤维化。 文章强调，这些药物的心肾保护效应似乎独立于其对传统心血管风险因素（如HbA1c、体重、血压）的改善作用。

4. 下一代疗法管线：多元化策略靶向残留风险

文章用大量篇幅综述了正处于研发阶段、旨在进一步降低DKD残留风险的下一代疗法。 * 基于肠促胰岛素的疗法： * GLP-1/GIP双重受体激动剂：如替尔泊肽（tirzepatide），在SURPASS临床试验中显示出优于索马鲁肽的降糖和减重效果。一项事后分析提示其可能降低肾脏复合结局风险，相关结局试验（如TREASURE-CKD，SURMOUNT-MMO）正在进行中。 * GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受体激动剂：如瑞他鲁肽（retatrutide），早期研究显示其在减重和降糖方面前景广阔，对肾脏指标的影响有待大型III期试验验证。 * 胰淀素类似物与GLP-1RA联合：如卡格列肽（cagrilintide）与索马鲁肽的复方制剂（CagriSema），正在REDEFINE系列III期试验中进行评估。 * 其他靶点：如肽YY（PYY）类似物、大麻素CB1受体反向激动剂等也在探索中，但需更多证据。 * 内皮素受体拮抗剂（ERA）：靶向内皮素-1系统，其过度激活促进肾脏炎症和纤维化。早期ERA（如avosentan）因液体潴留和心衰风险而失败。优化后的SONAR试验采用富集设计，证明阿曲生坦（atrasentan）能降低肾脏终点风险，但液体潴留风险仍存。新一代高选择性ERA（如zibotentan）与SGLT2抑制剂联用，在ZENITH-CKD研究中显示出降低UACR且安全性可控的潜力，III期试验正在进行。 * 醛固酮合酶抑制剂：通过上游抑制醛固酮合成，同时阻断其基因组和非基因组效应，作为非甾体类MRA的补充策略。vicadrostat和baxdrostat的II期研究显示其可显著降低UACR，但高钾血症风险剂量依赖性增加。与SGLT2抑制剂联用的疗效与安全性正在III期试验（如EASI-Kidney）中进行评估。 * 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂：通过增强环磷酸鸟苷（cGMP）通路，发挥血管舒张、抗纤维化和抗炎作用。II期试验中，runcaciguat和avenciguat在伴有或不伴有SGLT2抑制剂背景治疗的患者中均显示出降低白蛋白尿的效果，有待III期试验验证其肾脏保护作用。 * 靶向炎症通路的疗法：鉴于炎症在DKD中的核心作用，靶向特定炎症通路（如NLRP3–IL-1β–IL-6轴）是活跃的研究领域。IL-6配体单抗（ziltivekimab）的II期RESCUE试验显示其可显著降低高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平，其III期ZEUS试验将评估其对CKD患者心血管和肾脏结局的影响。 * 间充质干细胞（MSC）疗法：初步研究显示MSC在糖尿病和DKD中具有抗炎和抗纤维化潜力，但需要更大规模的随机对照试验来确立其疗效和安全性。

5. 未来方向：拓展应用人群、探索新靶点与创新方法学

文章最后展望了DKD管理的未来方向： * 在高风险人群中评估GDMT：当前亟需在历史上被主要临床试验排除的人群中获取高质量证据，包括1型糖尿病（T1DM）患者（面临酮症酸中毒等特有风险）、晚期CKD和肾衰竭患者（现有试验入组eGFR下限通常为20或25 mL/min/1.73 m²，但初步证据支持SGLT2抑制剂在此类患者中的获益），以及肾移植受者（心血管疾病是其主要死因）。多个正在进行的RCT正在这些人群中评估SGLT2抑制剂、GLP-1RA和非甾体类MRA的疗效与安全性。 * 探索新型治疗靶点：研究前沿包括靶向晚期糖基化终末产物（AGEs）及其受体（RAGE） 通路，以及利用遗传学和表观遗传学（如DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNA）发现新靶点。整合多组学数据挖掘与孟德尔随机化等因果推断方法，有助于优先选择在临床试验中成功可能性高的治疗靶点。 * 采用新颖的方法学：适应性平台试验（如CAPTIVATE试验）为提高测试新疗法和联合疗法效率提供了有前景的设计。人工智能（AI） 在标准化自动识别DKD、预测疾病进展和并发症、实现个性化管理方面具有变革潜力，但需解决隐私、伦理和算法透明度等挑战。

论文的意义与价值

这篇发表在顶级综述期刊上的文章具有重要的学术价值和临床指导意义： 1. 系统性总结与前瞻性视野：它不仅全面、系统地总结了当前DKD管理的基石疗法（GDMT四大支柱）及其联合应用的证据与机制，还以广阔的前瞻性视野，梳理了涵盖多个作用机制类别的、丰富的下一代疗法研发管线，为临床医生和研究人员提供了清晰的“现状-未来”路线图。 2. 揭示临床需求与挑战：文章明确指出，即使在现有最佳GDMT联合治疗下，患者仍面临“显著的残留心肾风险”，这一核心论点有力地论证了持续研发创新疗法的必要性和紧迫性。 3. 机制深度剖析：对现有GDMT和新兴疗法作用机制的深入探讨，有助于读者超越简单的临床结局数据，从病理生理学层面理解药物如何干预疾病进程，为合理用药和未来研究方向提供理论基础。 4. 强调研究与实践的公平性：文章呼吁将GDMT和新兴疗法的证据基础拓展至历史上代表性不足的高风险人群（如T1DM、晚期CKD、肾移植受者），并强调确保公平获取这些治疗对于减轻全球肾脏病负担的重要性，体现了全面的公共卫生视角。 5. 方法学创新引导：对适应性平台试验和人工智能等新型方法学的介绍，为未来更高效、更精准的DKD临床研究和患者管理指明了技术方向。

总而言之，本文是一份关于糖尿病肾脏病治疗现状与未来发展的权威性、综合性报告，对于推动该领域的临床实践进步和科学研究深入具有重要的参考价值。