内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ER stress）是细胞在蛋白质稳态失衡时触发的一种适应性反应，近年来被发现在多种眼科疾病中扮演关键角色。由Xingyi Chen、Chaoran Shi、Meihui He、Siqi Xiong和Xiaobo Xia等学者合作撰写的综述文章《Endoplasmic reticulum stress: molecular mechanism and therapeutic targets》于2023年发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上，系统总结了内质网应激的分子机制及其在眼科疾病治疗中的潜在靶点。本文将从以下几个方面展开介绍。

作者与发表信息

该综述由来自中国中南大学湘雅医院眼科中心（Eye Center of Xiangya Hospital, Central South University）、湖南省眼科学重点实验室（Hunan Key Laboratory of Ophthalmology）及国家老年疾病临床研究中心的团队完成，通讯作者为Siqi Xiong和Xiaobo Xia。文章发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》（2023年，第8卷，第352期），DOI号为10.1038/s41392-023-01570-w。

主题与背景

内质网（ER）是细胞内蛋白质合成、折叠和修饰的关键场所，其稳态（即“蛋白质稳态”，proteostasis）的破坏会导致未折叠或错误折叠蛋白的积累，从而激活内质网应激。为应对这一应激，细胞启动未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response, UPR），通过三条主要通路（PERK、IRE1和ATF6）试图恢复稳态。若应激持续，细胞可能转向凋亡。近年研究发现，内质网应激与青光眼、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等多种眼科疾病密切相关，这为开发新型治疗策略提供了方向。

主要观点与论据

1. 内质网应激的分子机制

文章详细阐述了UPR的三条通路及其下游效应：
- PERK-eIF2α-CHOP通路：PERK通过磷酸化eIF2α抑制蛋白质合成，减轻内质网负担；但持续应激会激活CHOP，促进凋亡。例如，在青光眼的小梁网细胞中，CHOP上调导致细胞周期紊乱和线粒体功能障碍。
- IRE1-XBP1通路：IRE1通过剪切XBP1 mRNA生成其活性形式（XBP1s），调控伴侣蛋白和ERAD（内质网相关降解）相关基因的表达。在视网膜神经节细胞（RGCs）中，XBP1s的过表达可促进细胞存活。
- ATF6通路：ATF6被剪切后释放其胞质片段（ATF6f），直接调控XBP1和ERAD组分的转录。例如，ATF6与脂代谢因子SREBP的相互作用在糖尿病视网膜病变中影响血管生成。

支持证据：多项研究表明，UPR通路的激活与眼科疾病中的氧化应激、自噬障碍和线粒体功能障碍密切相关。例如，青光眼模型中CHOP的缺失可减少RGCs凋亡（Chen et al., 2023）。

2. 内质网应激在眼科疾病中的作用

• 青光眼：

  • 小梁网功能障碍：MYOC基因突变导致错误折叠的肌纤蛋白（myocilin）积累，激活ATF4-CHOP通路，引发小梁网细胞凋亡和细胞外基质（ECM）沉积，最终升高眼压。
    
  • 视网膜神经节细胞死亡：OPTN基因突变通过干扰自噬和线粒体功能，加剧内质网应激。例如，OPTN-E50K突变体通过IRE1-ASK1-JNK轴促进RGCs凋亡。
    
  • 表观遗传调控：长链非编码RNA SNHG3通过稳定Snail2 mRNA抑制MMP3/9，加重ECM积累。
    

• 糖尿病视网膜病变：

  • 血-视网膜屏障破坏：高血糖通过O-GlcNAc糖基化修饰VE-钙黏蛋白，破坏内皮细胞紧密连接。内质网应激还通过激活STING通路诱导线粒体DNA泄漏，加剧炎症。
    
  • 视网膜新生血管：TCF7L2基因多态性通过ER应激依赖的VEGF上调促进血管增生。IL-17A/TXNIP/NLRP3轴在缺氧条件下进一步驱动血管病变。
    

• 年龄相关性黄斑变性（AMD）：HTRA1基因突变导致补体系统异常激活，与内质网应激协同诱发视网膜色素上皮（RPE）细胞死亡。

支持证据：临床数据显示，糖尿病患者的视网膜中PERK和IRE1α通路显著激活（文献数据见表1），而动物模型中4-PBA（内质网应激抑制剂）可减轻血管渗漏（Shi et al., 2023）。

3. 靶向内质网应激的治疗策略

• 药物干预：

  • 化学分子：如4-PBA通过增强MMP9活性降解ECM；GRP94抑制剂（如4-Br-BNIM）促进突变myocilin的自噬清除。
    
  • 基因治疗：CRISPR-Cas9技术用于修复MYOC或OPTN突变；AAV载体递送XBP1s或GRP78以增强细胞存活。
    
  • 干细胞疗法：小梁网干细胞（TMSCs）移植可分化成功能性细胞，恢复房水流出通路。
    

• 纳米技术：搭载抗氧化剂的纳米颗粒（如硫缩酮聚合物）可靶向清除RGCs中的ROS，协同抑制ER应激。

支持案例：在青光眼模型中，CRISPR-Cas9敲除CHOP联合AAV-XBP1s递送显著提高了RGCs存活率（Xia et al., 2023）。

论文的意义与价值

该综述首次系统整合了内质网应激在眼科疾病中的多层面机制，并提出跨疾病的治疗靶点。其科学价值在于：
1. 机制解析：揭示了UPR通路与代谢、表观遗传和细胞器互作的交叉调控网络。
2. 转化潜力：总结了从基础研究到临床应用的潜在策略，如基因编辑和干细胞疗法的结合。
3. 创新观点：提出“内质网-线粒体轴”作为干预青光眼和AMD的新思路。

亮点与前瞻性

• 多疾病覆盖：涵盖10余种眼科疾病，突出内质网应激的核心地位。
  
• 跨学科整合：结合分子生物学、表观遗传学和纳米医学的最新进展。
  
• 治疗个性化：针对不同基因突变（如MYOC vs. OPTN）设计特异性方案。
  

未来研究可进一步探索内质网应激与其他细胞死亡方式（如焦亡、铁死亡）的关联，以及针对眼科疾病的联合治疗策略。