本研究由 Richard F. Spaide, MD（来自纽约 Vitreous, Retina, Macula Consultants of New York）与 Luis Arias Barquet, MD, PhD（来自西班牙巴塞罗那 Bellvitge 大学医院眼科）共同完成，发表于 Retina 期刊 2018 年第 00 卷第 1–7 页。该研究旨在探讨一种源自视网膜毛细血管（retinal capillary）的孤立性大动脉瘤，并将其命名为“视网膜毛细血管大动脉瘤”（retinal capillary macroaneurysms, RCM）。此类病变直径超过 200 μm，在临床上与常见的微动脉瘤（microaneurysm）及视网膜动脉大动脉瘤（retinal arterial macroaneurysm）均有所不同。

从学术背景来看，视网膜循环系统的动脉瘤可见于动脉、小动脉及毛细血管等不同层级。其中，视网膜动脉大动脉瘤常累及小动脉的近端分支，多见于高血压患者，可引起视网膜下、视网膜内及视网膜前出血和渗出；而微动脉瘤则常见于糖尿病或静脉阻塞性疾病患者，通常体积较小且多发。传统上认为，毛细血管来源的动脉瘤体积微小，因此被称为微动脉瘤。然而，本研究观察到一类特殊的动脉瘤，其直径显著超过普通微动脉瘤，且孤立存在、持续存在并随时间增长，部分患者甚至并无糖尿病或其他明显的视网膜血管疾病。这一现象提示，毛细血管动脉瘤也可能发展至较大体积，且其形成机制可能与血管壁的结构性改变和生物力学因素有关。

本研究采用回顾性病例系列研究方法，共纳入 5 例连续就诊的孤立性微动脉瘤大于 200 μm 的患者，其中 3 例为男性，平均年龄 64.2 岁（范围 54 至 85 岁）。所有患者均为单眼受累。研究过程中，患者接受了全面的眼科检查，包括光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）、OCT 血管成像（OCT angiography, OCTA）以及荧光素血管造影（fluorescein angiography, FA）。OCT 检查使用了多种设备，包括 Topcon Triton 扫频源 OCT、Heidelberg Spectralis 频域 OCT 以及 Optovue RTVue XR Avanti。OCTA 则由 Topcon Triton 和 Optovue Avanti 完成。为更直观地展示动脉瘤与周围水肿的空间关系，研究者还构建了体积渲染（volume-rendered）图像。该方法基于既往已发表的技术并加以改良：先从视网膜结构数据中分割出不同层次的囊样间隙（cystoid spaces），将内核层（inner nuclear layer）的囊样间隙以蓝色覆盖，将 Henle 纤维层（Henle’s fiber layer）的囊样间隙以青色显示；血管数据则根据深度赋予伪彩色，色调在色相饱和度亮度颜色模型中每 10 μm 深度变化约 2°，从而在不依赖分层着色方案的情况下提供深度信息。OCTA 数据在导入前先进行投影伪影去除处理。所有数据最终导入美国国立卫生研究院的 Medical Image Processing, Analysis, and Visualization（MIPAV）8.0.2 版软件进行体积渲染，并调整不透明度传递函数及查找表功能以优化血管显示。

在治疗方面，患者接受了玻璃体腔注射 ranibizumab 或 aflibercept 等抗血管内皮生长因子（anti–vascular endothelial growth factor, anti-VEGF）药物治疗，部分患者接受了 577 nm 黄色激光光凝治疗。研究结果显示，5 例患者随访期间动脉瘤的最大平均直径从初始的 192 μm 增长至 273.4 μm。所有患者在 OCT 检查中均显示动脉瘤周围存在囊样黄斑水肿（cystoid macular edema）。在平均 38.3 个月的随访期内，其中 4 只眼接受了平均 4.5 次抗 VEGF 注射，但水肿无明显改善；随后这 4 只眼均接受了 577 nm 激光光凝治疗，水肿消退且动脉瘤退缩。另有 1 只眼对治疗呈部分反应：经过 28 个月随访和 11 次 aflibercept 注射后，水肿减轻，但动脉瘤大小保持不变，直径仍为 228 μm。平均 logMAR 视力为 0.12（相当于 Snellen 视力 20/26），末次随访时（平均 40.9 个月后）为 0.097（相当于 20/21）。

值得关注的是，其中 1 例患者患有糖尿病且视网膜存在其他微动脉瘤，而其余 4 例患者无糖尿病或可辨识的视网膜血管疾病。该糖尿病患者为 48 岁，其视网膜病变稳定，但黄斑上方一个微动脉瘤在 8 年 7 个月内从 105 μm 逐渐增大至 331 μm，并最终导致黄斑水肿延伸至中心凹下方。体积渲染的 OCTA 图像清晰显示了动脉瘤、内核层囊样间隙及 Henle 纤维层囊样间隙的立体关系。该患者接受一次黄色激光光凝后，黄斑水肿迅速消退，动脉瘤也发生退缩，最终遗留一个较小的白色结节样病变。另有 1 例 64 岁女性无系统性疾病，表现为孤立性动脉瘤伴异常脂质渗出分布。该患者曾在外院接受 bevacizumab 治疗，并在此后接受 1 次 aflibercept 注射，均无明显效果；动脉瘤渗漏加重且体积略增大。经 577 nm 激光治疗后，动脉瘤退缩，脂质渗出先轻度增加后逐渐消退，最终病变缩小为直径 90 μm 的均匀高反射结节。还有 1 例 70 岁患者，动脉瘤在 18 个月内从 175 μm 增至 321 μm，期间虽接受 4 次 aflibercept 注射，但无显著疗效。激光治疗后 1 个月，病变部位出现出血，随后出血吸收，病变逐渐退缩，最终缩小至 127 μm。

在讨论部分，作者指出，Beaver Dam 眼研究和 Blue Mountains 眼研究等流行病学资料显示，无糖尿病的老年人群中微动脉瘤的检出率约为 3.9% 至 6.3%，且部分病变可自行消退或保持稳定。然而，本研究所描述的视网膜毛细血管大动脉瘤表现为孤立性、持续性并随时间增长，这与一般微动脉瘤的自然病程不同。组织病理学方面，López-Luppo 等的研究发现，较大的微动脉瘤中基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）表达增加，该酶可降解基底膜蛋白，导致血管壁结构完整性下降；同时，较大微动脉瘤的周细胞覆盖也成比例减少。结合 Laplace 定律，动脉瘤壁张力随半径增大而增加，因此可能存在两种共同促进动脉瘤扩张的力量：一是 MMP-9 等酶类削弱血管壁强度，二是瘤体增大导致壁张力上升。这两种因素可能共同推动视网膜毛细血管大动脉瘤的形成与进展，并且其渗漏机制可能并非完全依赖 VEGF，这也解释了为何抗 VEGF 药物在多数患者中效果不佳，而激光光凝可直接造成凝血性坏死及瘤内血液凝固，从而促使病变退缩和渗漏消退。

本研究的亮点在于首次系统描述了视网膜毛细血管大动脉瘤这一特殊病变类型，并提出了其可能的发病机制。与糖尿病或静脉阻塞性疾病中常见的多发性微动脉瘤不同，该病变孤立存在、体积较大且持续增长。研究还展示了体积渲染 OCTA 在分析动脉瘤与周围水肿三维关系中的应用价值。此外，该研究通过整合组织病理学证据和生物力学原理，提出 MMP-9 介导的血管壁强度下降与 Laplace 定律所描述的壁张力增加可能共同促进动脉瘤扩张，这一假说为理解毛细血管动脉瘤的发病机制提供了新的视角。

尽管本研究的样本量较小，限制了广泛的统计学推断，但其临床意义在于提示临床医师在遇到孤立的、较大的毛细血管动脉瘤伴黄斑水肿时，应考虑到视网膜毛细血管大动脉瘤的可能，并且抗 VEGF 治疗可能效果有限。对于此类病变，激光光凝可以作为一种有效的治疗选择，能够促进动脉瘤退缩及水肿消退。此外，本研究所采用的体积渲染 OCTA 方法为今后研究视网膜血管病变的三维结构提供了可借鉴的技术方案。总体而言，该研究在视网膜血管疾病领域提出了一个新的疾病概念，并通过多模态影像与组织病理学、生物力学的结合，为临床诊疗和后续研究奠定了基础。