关于《Echinacea in Hepatopathy: A Review of Its Phytochemistry, Pharmacology, and Safety》的学术报告
一、 作者、机构、期刊与发表时间
本文由Wenqian Xu, Hongkang Zhu, Bin Hu, Yuliang Cheng, Yahui Guo, Weirong Yao, He Qian共同撰写。第一作者兼通讯作者单位为中国江南大学食品科学与技术国家重点实验室、食品科学与技术学院，以及国际食品安全联合实验室。该文发表于期刊 Phytomedicine（第87卷，2021年），在线发表日期为2021年4月26日。
二、 文章主题与类型
本文是一篇系统性的综述论文，主题为松果菊（Echinacea）在肝病治疗中的应用，全面梳理了其植物化学（Phytochemistry）、药理学（Pharmacology）及安全性（Safety） 方面的研究进展。文章旨在为肝病（Hepatopathy）的预防和治疗提供基于松果菊的潜在新型策略的科学依据。
三、 主要内容与核心观点
（一） 研究背景与目的
肝病是全球范围内常见且严重的健康问题，从早期单纯性脂肪变性到肝炎、肝纤维化/肝硬化、肝功能衰竭乃至肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma， HCC），疾病谱广泛且负担沉重。当前肝病治疗策略有限，例如一线药物索拉非尼（Sorafenib）存在代谢毒性等问题。因此，开发高效、低副作用的肝病治疗手段至关重要。植物药因其副作用小、成本低、多靶点效应等优势成为重要研究方向。松果菊是国际草药市场上最受欢迎的草药之一，传统以免疫调节和抗炎活性著称。尽管已有大量综述关注其免疫学特性及对呼吸道疾病的作用，但关于其肝保护作用的系统信息仍显缺乏。鉴于此，本文旨在对截至2020年底的现有文献进行全面回顾，系统总结松果菊的化学成分、针对不同病因肝病的药理活性及其安全性，以期为理解其作用机制、开发肝病治疗新策略及指导临床风险决策提供支持。
（二） 松果菊的植物化学组成
文章首先系统总结了松果菊的化学成分，这是其发挥药理活性的物质基础。菊科紫锥花属（Echinacea）约有11个物种，其中三种具有药用开发价值：Echinacea purpurea (L.) Moench, Echinacea pallida (Nutt.) Nutt., 以及 Echinacea angustifolia DC.。目前已从松果菊中鉴定出超过100种成分，主要分为以下几类： 1. 极性化合物：主要是咖啡酸衍生物（Caffeic Acid Derivatives, CADs），如菊苣酸（Cichoric Acid）、咖啡酰酒石酸（Caftaric Acid）、绿原酸（Chlorogenic Acid）和松果菊苷（Echinacoside）。其中，E. purpurea 富含CADs，而松果菊苷和洋蓟素（Cynarin）在 E. pallida 和 E. angustifolia 的根中含量较高。 2. 非极性化合物：包括烷基酰胺（Alkylamides） 和炔属次级代谢产物以及精油。烷基酰胺主要存在于 E. purpurea 和 E. angustifolia 的根中，而在 E. pallida 中基本不存在。 3. 高分子量成分：包括多糖（Polysaccharides） 和糖蛋白。三种药用松果菊均含有多糖，但分子量分布和糖蛋白组成存在显著差异。 4. 其他化合物。 文章特别指出，有六种成分（菊苣酸、咖啡酰酒石酸、绿原酸、松果菊苷、以及两种十二碳四烯酸异丁基酰胺异构体）已被证实具有显著的肝保护作用且化学结构明确。此外，从 E. purpurea 多糖中分离出的 Echinacea polysaccharide (EPPS-3) 也被证明能改善四氯化碳诱导的小鼠肝损伤病理状态。文章还强调，松果菊的化学成分因物种、植物部位以及生长环境（如土壤微生物群落）的不同而存在差异，这可能最终影响其药理活性。
（三） 松果菊在肝病管理中的药理活性
这是本文的核心部分，作者根据肝病的不同病因和类型，分门别类地详细阐述了松果菊及其活性成分的药理作用和潜在机制。
1. 对异生物质诱导的肝毒性的作用： 异生物质（如CCl₄、CdCl₂、DEN）的代谢使肝脏易受损伤。临床前研究表明，松果菊提取物及其成分能有效缓解此类肝毒性。作用机制主要涉及： * 调控氧化应激：松果菊苷能降低活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）浓度。EPPS-3能增强肝脏组织中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和SOD的活性，降低MDA含量，其机制与通过上调Bcl-2、Nrf2、HO-1表达，下调Bax、Caspase-3等表达，从而抑制线粒体凋亡信号通路有关。 * 促进细胞凋亡：E. purpurea 提取物可通过增加肝细胞凋亡活性来抵抗Cd²⁺诱导的肝细胞异常增殖。 * 改善关键酶功能：E. pallida 提取物能恢复CCl₄中毒大鼠肝脏的谷氨酸-草酰乙酸转氨酶（GOT）、谷氨酸-丙酮酸转氨酶（GPT）等多种关键酶的活性。
2. 对药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury， DILI）的作用： DILI是导致药物退市的主要原因之一。松果菊及其活性成分显示出改善DILI的潜力。 * 改善免疫和抗氧化：松果菊能改善环丙孕酮乙酸酯毒性引起的自身免疫、血象成分和肝脏抗氧化特性。 * 核心成分菊苣酸的作用：菊苣酸在多个DILI模型中表现出强大的保护作用。其机制包括： * 抗氧化：逆转多柔比星（Doxorubicin）的促氧化活性，减少ROS积累，提高GSH/GSSG比率。 * 抗凋亡：预防多柔比星诱导的Caspase-3/7和9的激活。 * 抗炎与信号通路调控：在甲氨蝶呤（Methotrexate）诱导的肝损伤中，菊苣酸能抑制ROS、MDA、TNF-α、Bax等促炎促凋亡因子，提升GSH、SOD等抗氧化酶水平。关键机制在于其能双重激活Nrf2/HO-1信号通路和PPARγ，从而减轻氧化应激和炎症。
3. 对脂肪性肝病的作用： 针对酒精性脂肪肝病（AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），松果菊的活性成分主要通过调节脂质代谢紊乱发挥作用。 * 菊苣酸：能减少肝脏甘油三酯（TAGs）积累，抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的诱导，降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达和脂质过氧化标志物4-HNE蛋白加合物的形成。对于NAFLD，菊苣酸能通过调节脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的蛋白和mRNA水平，以及上调Akt和GSK3β的磷酸化水平来改善肝脏脂质代谢紊乱。此外，它还能在高脂肪酸条件下调节核心时钟蛋白（如BMAL1， CLOCK）的mRNA水平，纠正昼夜节律紊乱。菊苣酸还能通过下调C/EBPα和PPARγ蛋白表达来调节脂质代谢。 * 咖啡酸和绿原酸：能下调高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中的甘油三酯（Trig）、总胆固醇（TC）和游离脂肪酸（FFA）浓度，抑制胆固醇生物合成相关酶（FAS， HMG-CoA还原酶， ACAT）的活性，同时上调PPARα表达和脂肪酸β-氧化。
4. 对病毒性肝炎的作用： 松果菊通过其免疫调节和抗病毒活性，在对抗乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）方面显示出潜力。 * 抗HBV：松果菊苷能降低HBV转基因小鼠血清HBV DNA水平，抑制乙肝表面抗原（HBsAg）和e抗原（HBeAg）的表达，其机制可能与降低电压门控钠通道（VGSCs）α亚基Nav1.3的蛋白表达有关。菊苣酸在细胞模型中也能抑制鸭乙型肝炎病毒（DHBV）DNA复制，降低HBsAg和HBeAg水平。 * 抗HCV：E. purpurea 作为佐剂，能显著提高接种HCV-E编码DNA构建体的小鼠体内IgG的表达水平，并刺激B淋巴细胞和T淋巴细胞的产生，增强整体免疫应答。
5. 对急性肝衰竭（Acute Liver Failure， ALF）的作用： 研究显示，松果菊的烷基酰胺（如两种十二碳四烯酸异丁基酰胺异构体）和松果菊苷对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤（ALF的基础）具有保护作用。 * 烷基酰胺：通过上调血红素氧合酶-1（HO-1）蛋白表达、激活JNK信号通路、增加AP-1转录活性和刺激ROS生成来发挥肝保护功能。 * 松果菊苷：通过抑制Caspase-3活性、减少中性粒细胞浸润、抑制HMGB1等炎症介质的产生，并激活p38 MAPK通路，从而降低TNF-α、IL-1β等下游炎性细胞因子浓度，体现其抗凋亡和抗炎特性。
6. 对肝细胞癌（HCC）的作用： 松果菊作为免疫调节剂，在体内和临床研究中显示出抗肝细胞癌的潜力。 * 整体调节：对晚期HCC患者，E. purpurea 提取物联合化疗能调节免疫功能（如增加CD4+细胞和自然杀伤细胞活性），延长患者生存期。在动物模型中，它能改善肝癌大鼠的肝脏酶活性。 * 核心成分松果菊苷：在DEN诱导的HCC小鼠模型中，松果菊苷能降低甲胎蛋白（AFP）和Ki67的表达。在体外，它能抑制HepG2细胞增殖并诱导其凋亡，机制涉及降低TREM2表达和抑制PI3K/Akt信号通路。此外，松果菊苷还能作为天然的MTH1抑制剂，通过诱导DNA损伤和凋亡来抑制多种癌细胞（包括SK-Hep-1肝癌细胞）的生长。
（四） 松果菊的安全性评价
文章对松果菊的安全性进行了全面评估，结论总体积极。 * 总体安全：松果菊在西方被标记为“免疫刺激剂”和“肝保护剂”，大量研究证实其安全性。欧洲药品评估局认为它是安全合法的草药。短期使用不良反应报告罕见（风险估计低于1/100，000），常见副作用仅限于轻微的胃肠道症状、尿频和轻度过敏反应。 * 毒性研究：急性、亚急性毒性及遗传毒性研究显示，在推荐剂量下，松果菊对动物无明显毒性、致突变性或致癌性。在人类妊娠和哺乳期研究数据中，未观察到畸形或不良分娩风险增加的证据。 * 长期使用注意：有病例报告提示长期使用可能导致无症状白细胞减少或短暂淋巴细胞减少，表明可能存在免疫抑制效应，但口服使用长达12周的研究未报告副作用。 * 肝毒性争议：关于松果菊可能具有肝毒性的担忧主要源于对其所含吡咯里西啶生物碱的误解。实际上，松果菊缺乏与肝毒性相关的1，2-不饱和necine环的吡咯里西啶生物碱。文献中仅有极少数与松果菊相关的急性肝炎或胆汁淤积性肝炎病例报告，但因果关系难以确定，可能与使用非标准化制剂有关。文章强调，大多数肝毒性病例报告涉及的是注射制剂，而非口服制剂。
（五） 结论、展望与意义
本文得出结论：松果菊是一种具有广泛健康益处的流行免疫调节剂。其在药理学和临床研究中对肝病的保护作用日益受到关注。其活性成分通过调控细胞增殖与凋亡、抗氧化防御机制、脂质代谢、昼夜节律以及多条关键信号通路（如p38 MAPK， JNK， Nrf2/HO-1， PI3K/Akt， Akt/GSK3β等），对不同严重程度和发病机制的肝病发挥拮抗作用。肠道菌群失调与多种肝病密切相关，而松果菊对肠道菌群的调节作用可能是其未来机制研究的重要方向。
在应用层面，松果菊制剂因其有效性和在一定治疗剂量下的安全性，易于在临床使用。然而，文章也指出了当前研究的局限和未来方向： 1. 需要更深入的机制研究：对于多成分的草药，需要进一步明确具体成分在各类肝病中的贡献及详细作用机制。 2. 需要高质量的临床证据：目前缺乏设计良好、使用标准化制剂的临床研究来确证其安全性和有效性。松果菊不同物种、不同部位、不同产地的化学成分差异可能影响其效能和安全性，因此产品的标准化和质量控制至关重要。 3. 探索新方向：如肠道微生物组和表观遗传学的研究，可能有助于进一步阐明松果菊治疗肝病的作用机制。
四、 文章的价值与意义
本文是一篇关于松果菊肝保护作用的系统性、综合性学术综述，具有重要的科学价值和临床指导意义： 1. 信息整合全面：首次系统梳理了松果菊在肝病领域的植物化学、药理学和安全性数据，填补了该领域综述的空白，为相关研究人员提供了宝贵的知识库和参考文献来源。 2. 逻辑结构清晰：文章按照肝病的病因和类型进行分类阐述，使复杂的药理作用条理化、系统化，便于读者理解和把握松果菊在不同肝病模型中的作用特点和机制。 3. 突出核心成分与通路：不仅总结了总提取物的作用，更重点分析了菊苣酸、松果菊苷、烷基酰胺等核心活性成分，并深入探讨了其作用的分子信号通路（如Nrf2/HO-1， PI3K/Akt等），为后续的靶向研究和药物开发提供了明确的方向。 4. 平衡阐述安全性与风险：客观评价了松果菊的安全性，既肯定了其整体安全性，也指出了长期使用可能的风险以及极少数不良反应案例，并对肝毒性争议进行了科学澄清，为临床医生的用药决策和风险告知提供了依据。 5. 指明未来研究方向：文章不仅总结了现有成果，更明确提出了当前研究的不足和未来需要重点突破的领域（如机制探索、标准化临床实验、肠道菌群研究等），对推动该领域的深入发展具有启发和指导作用。
这篇综述为松果菊作为一种潜在的肝病治疗替代或辅助策略提供了坚实的科学论证，是连接传统草药应用与现代肝病药理学研究的一座重要桥梁。