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大规模关联分析揭示影响人类肠道微生物组组成的宿主因素
作者及发表信息
本研究由Alexander Kurilshikov（荷兰格罗宁根大学医学中心遗传学系）、Carolina Medina-Gomez（荷兰伊拉斯姆斯医学中心内科）、Rodrigo Bacigalupe（比利时鲁汶大学微生物与免疫学系）等73位作者共同完成，合作单位涵盖欧洲、北美、亚洲的24个研究团队。论文于2021年2月1日发表于Nature Genetics（《自然·遗传学》），DOI为10.1038/s41588-020-00763-1。
学术背景
科学领域与背景知识
肠道微生物组（gut microbiome）作为“人类全息体”（holobiont）的核心组成部分，与免疫、代谢、神经系统功能、药物代谢及癌症密切相关。既往研究表明，环境因素（如饮食、药物）对微生物组构成具有显著影响，但双胞胎和家系研究提示宿主遗传因素也可能通过未知机制调控特定菌群的丰度。然而，早期基因组关联研究（GWAS, Genome-Wide Association Study）样本量小（1,000–2,000例），且不同研究间结果重复性差，可能源于方法学差异（如粪便DNA提取、16S rRNA测序区域选择）或人群特异性效应。
研究目的
为解决上述问题，国际联盟Mibiogen Consortium整合了24个队列、18,340例多 ancestry（ ancestry，遗传背景）样本，通过标准化分析流程，旨在：
1. 鉴定宿主遗传变异与微生物组组成的关联位点（Microbiome Trait Loci, MBTLs）；
2. 探索MBTLs的生物学功能及其与疾病的潜在因果关系。
研究流程与实验方法
1. 样本与数据整合
- 研究对象：24个队列共18,340例样本，涵盖欧洲（13,266例）、中东（481例）、东亚（811例）、拉丁美洲（1,097例）和非洲裔（114例）人群，年龄范围6–70岁。
- 微生物组数据：通过16S rRNA基因测序（靶向V1–V2、V3–V4或V4可变区），统一使用SILVA数据库（release 128）进行直接分类学注释（direct taxonomic binning），避免传统OTU（Operational Taxonomic Unit，操作分类单元）聚类方法的偏差。所有数据稀释至10,000条reads/样本以控制测序深度差异。
2. 微生物组异质性分析
- 核心菌群：仅9个菌属（如Bacteroides、Faecalibacterium）在95%以上样本中普遍存在，表明跨队列的高度异质性。
- 技术因素影响：DNA提取方法贡献了微生物组变异度的29%（冗余分析R²=0.27, p=7×10⁻⁴），16S区域选择与人群 ancestry 共同解释32.74%的菌群丰富度差异。
3. 遗传关联分析
- MBTLs鉴定：
- 定量性状分析（MBQTL）：针对211个菌属的相对丰度，采用Spearman相关性检验（校正年龄、性别、BMI等协变量）。
- 二元性状分析（MBBTL）：针对177个菌属的存在/缺失，采用逻辑回归。
- 显著性阈值：全基因组显著性（p×10⁻⁸）及研究范围显著性（p<1.95×10⁻¹⁰，校正257个菌属多重检验）。
4. 功能与表型关联
- 基因集富集分析（GSEA, Gene Set Enrichment Analysis）：使用FUMA平台对MBTLs定位基因进行功能注释。
- 表型全关联研究（PheWAS, Phenome-Wide Association Study）：在GWAS Atlas数据库中筛查4,155个复杂性状与MBTLs的关联。
- 孟德尔随机化（MR, Mendelian Randomization）：评估微生物组与疾病的潜在因果关系。
主要结果
1. MBTLs的发现
共鉴定31个显著关联位点（20个MBQTLs、11个MBBTLs），其中：
- 最强信号：乳糖酶基因（LCT）位点与双歧杆菌（Bifidobacterium）丰度的关联（rs182549, p=1.28×10⁻²⁰），该SNP与功能性乳糖不耐受变异rs4988235高度连锁（r²=0.996）。
- 年龄与 ancestry 异质性：LCT效应在儿童中较弱（如丹麦COPSAC队列，β=−0.18），而在拉丁裔成人中最强（HCHS/SOL队列，β=0.36），与人群乳糖酶持久性分布一致。
2. 功能机制线索
- FUT2基因：非分泌型等位基因（rs35866622）与Ruminococcus torques丰度降低相关（p=2.21×10⁻⁸），可能通过影响肠道黏液岩藻糖基化调控菌群定植。
- 维生素代谢相关基因：9q21位点（RFK、GCNT1）与Allisonella菌关联（p=3.57×10⁻⁸），提示维生素B2代谢参与宿主-菌群互作。
3. 疾病关联与因果推断
- 孟德尔随机化：
- 双歧杆菌（Bifidobacterium）丰度升高可降低溃疡性结肠炎风险（OR=0.51, p=9.8×10⁻⁵）。
- Oxalobacteraceae科菌群对类风湿性关节炎有保护作用（OR=0.82, p=0.028）。
- PheWAS：LCT位点同时关联2型糖尿病（OR=1.057, p=1.74×10⁻⁵）及乳制品摄入偏好，反映代谢与饮食行为的遗传调控网络。
结论与价值
科学意义
1. 证实宿主遗传对部分可遗传菌群（如双歧杆菌）的调控作用，揭示了LCT-FUT2等基因通过营养代谢通路影响菌群的分子机制。
2. 为“微生物组-疾病”因果关系提供遗传学证据，支持益生菌干预在溃疡性结肠炎等疾病中的潜在应用。
应用价值
1. 为个性化营养（如乳糖不耐受人群的膳食建议）提供理论依据。
2. 标准化跨队列分析流程（如直接分类学注释）为未来微生物组GWAS研究奠定方法学基础。
研究亮点
1. 规模与多样性：迄今最大规模（18,340例）、最多样化 ancestry 的微生物组GWAS研究。
2. 方法学创新：采用统一生物信息学流程解决跨队列异质性，首次实现MBTLs的多 ancestry 验证。
3. 跨学科整合：结合遗传学、微生物组学及临床表型数据，揭示“基因-菌群-疾病”的级联调控网络。
其他发现
- 核心菌群中短链脂肪酸产生菌（如Roseburia）的遗传调控可能影响宿主能量代谢。
- FUT2关联的Ruminococcus gnavus与克罗恩病风险相关，提示菌群在自身免疫病中的中介作用。
（报告总字数：约1,800字）