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主要作者及研究机构
该研究由Adam Ramzy、David M. Thompson、Kirsten A. Ward-Hartstonge等人共同完成，主要研究机构包括加拿大英属哥伦比亚大学（University of British Columbia）的生命科学研究所、内分泌科、外科系以及BC儿童医院研究所（BC Children’s Hospital Research Institute）。该研究于2021年12月2日发表在《Cell Stem Cell》期刊上。
学术背景
糖尿病是一种全球性慢性疾病，影响超过4.6亿人，尤其是1型糖尿病患者需要终身依赖外源性胰岛素治疗。胰岛移植作为一种治疗手段，虽然在某些患者中取得了成功，但由于供体胰岛的稀缺，其广泛应用受到限制。因此，寻找一种替代的胰岛素生产细胞来源成为研究的重要方向。多能干细胞（pluripotent stem cells）因其具有分化为多种细胞类型的潜力，成为研究热点。本研究旨在评估由多能干细胞衍生的胰腺内胚层细胞（pancreatic endoderm cells, PECs）在1型糖尿病患者中的安全性和有效性，并探索这些细胞是否能在体内成熟为功能性β细胞，分泌葡萄糖响应的胰岛素。
研究流程
1. 研究设计与患者筛选
这是一项开放标签的1/2期临床试验，评估了15名1型糖尿病患者。所有患者接受了皮下植入的PECs，并配合免疫抑制治疗方案。研究的主要终点是评估植入物的安全性和患者的C肽（C-peptide）分泌情况。
细胞植入与免疫抑制
PECs被植入非免疫保护性的大封装设备（macroencapsulation devices）中，患者接受了基于胰岛移植方案的免疫抑制治疗，包括抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin, ATG）和霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF）。
数据收集与分析
患者在植入后26周和52周接受了混合餐耐受试验（mixed meal tolerance test）和空腹C肽检测。研究人员还通过连续血糖监测（continuous glucose monitoring）评估了患者的血糖控制情况。此外，植入物在取出后进行了组织学分析，以评估细胞的存活和分化情况。
组织学与免疫学分析
取出后的植入物通过免疫组化（immunohistochemistry）分析了胰腺细胞标志物（如胰岛素、胰高血糖素、胰岛淀粉样多肽等）的表达情况，以确定细胞的分化状态。同时，研究人员还评估了患者的免疫细胞亚群变化，包括调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）和PD1高表达T细胞的比例。
主要结果
1. 安全性评估
植入物在所有患者中均表现出良好的耐受性，未出现畸胎瘤（teratoma）或严重的移植物相关不良事件。两名患者因免疫抑制相关的严重不良反应提前退出研究。
C肽分泌
患者在植入后26周开始出现餐后C肽分泌，表明植入的PECs能够在体内成熟为功能性β细胞。空腹C肽水平在植入后显著增加，部分患者在混合餐耐受试验中表现出C肽的显著升高。
血糖控制
患者的胰岛素需求量减少了20%，血糖控制时间显著增加，低血糖意识也有所改善。尽管C肽水平仅为正常水平的1/100，但患者的临床结局有所改善。
组织学分析
取出的植入物中发现了具有成熟β细胞表型的胰岛素免疫反应性细胞，这些细胞表达胰岛淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide, IAPP）和Mafa（一种成熟β细胞标志物）。然而，植入物中的细胞异质性较高，部分细胞倾向于分化为α细胞而非β细胞。
结论
本研究首次证明，由多能干细胞衍生的胰腺内胚层细胞可以在1型糖尿病患者体内成熟为葡萄糖响应的功能性β细胞，并分泌C肽。尽管植入的细胞数量有限，但患者的胰岛素需求减少，血糖控制改善，表明这种细胞疗法具有潜在的临床应用价值。然而，细胞分化的异质性和免疫抑制相关的风险仍需进一步优化。
研究亮点
1. 首次在人体中实现干细胞衍生的β细胞功能
本研究首次在1型糖尿病患者中实现了由多能干细胞衍生的β细胞功能，为糖尿病治疗提供了新的细胞来源。
2. 安全性与有效性验证
植入物在患者中表现出良好的安全性和耐受性，未出现严重的移植物相关不良事件。
3. 组织学与功能学证据
通过组织学和功能学分析，证实了植入的PECs能够在体内成熟为功能性β细胞，并分泌葡萄糖响应的胰岛素。
其他有价值的内容
本研究的局限性在于样本量较小，且缺乏对照组。此外，细胞分化的异质性和免疫抑制相关的风险仍需进一步研究。未来的研究可以探索优化细胞分化、设备设计和免疫抑制方案，以提高细胞疗法的效果和安全性。
这篇报告详细介绍了该研究的背景、流程、结果和结论，旨在为其他研究人员提供全面的研究概述。