《Chem. Soc. Rev.》综述：多肽大环化策略的最新进展

作者及机构
本文由Pengyuan Fang（新加坡国立大学与天津大学联合学院）、Wing-Ka Pang（香港浸会大学）、Shouhu Xuan（中国科学技术大学）、Wai-Lun Chan（新加坡国立大学与天津大学联合学院）及Ken Cham-Fai Leung（香港浸会大学）共同撰写，发表于2024年《Chem. Soc. Rev.》第53卷，页码11725–11771。

主题与背景
这篇教程性综述系统总结了近几十年来多肽大环化（macrocyclization）策略的研究进展。多肽大环化是指通过化学、生物或超分子手段将线性肽链转化为环状结构的过程。由于环状肽具有更高的构象刚性、代谢稳定性和靶标结合亲和力，其在抗生素开发、功能生物材料及蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）调控等领域展现出巨大潜力。然而，传统方法如内酰胺化（lactamization）面临熵不利、选择性差等问题，因此新型大环化策略的开发成为跨学科研究热点。

主要观点与论据

1. 非催化化学大环化策略

   • 连接反应介导的环化：如天然化学连接（Native Chemical Ligation, NCL）通过硫酯与N端半胱氨酸的1,2-氨基硫醇反应实现环化，具有高化学选择性和水相容性。但需依赖特定末端修饰（如硫酯和半胱氨酸），且难以引入新功能基团。
     
   • 基于硫醇的环化：包括二硫键（disulfide bridges）和硫醚键（thioether bridges）形成。例如，利用溴乙酰基与半胱氨酸的SN2反应或光引发的硫醇-烯点击反应（thiol–ene click）构建硫醚桥，但可能产生立体异构体混合物。
     
   • 亚胺介导的环化：如醛与N端氨基缩合形成亚胺中间体，再被氰化物或硼氢化钠捕获，可引入非天然结构单元。
     

2. 催化化学大环化策略

   • 点击化学环化：铜催化叠氮-炔环加成（CuAAC）生成1,2,3-三唑键，适用于固相或液相环化，但铜离子可能引发氧化损伤。
     
   • 烯烃/炔烃复分解：钌催化的关环复分解（RCM）和钨/钼催化的炔烃复分解（RCAM）可构建全烃类桥联肽，但需控制Z/E构型。
     
   • C–H活化环化：钯或锰催化直接活化氨基酸侧链的C–H键，如色氨酸C2位与碘化苯丙氨酸的偶联，无需预功能化，适用于大环肽合成。
     

3. 生物与超分子策略

   • 生物合成：通过遗传密码重编程（genetic code reprogramming）或翻译后酶修饰实现环化，如核糖体合成环肽（RiPPs）。
     
   • 超分子自组装：利用金属配位或机械互锁（mechanically interlocked）构建高阶环状结构，如圆柱形肽纳米管。
     

意义与价值
本文为化学、生物和材料科学领域的研究者提供了全景式的大环化策略目录，并分析了各方法的优势与局限性。例如，NCL和点击化学适合工业化生产，而C–H活化策略为复杂环肽设计提供了新思路。文中强调，未来需解决选择性、可持续性和规模化等挑战，以推动环肽药物和功能材料的开发。

亮点
- 跨学科整合：涵盖化学、生物和超分子方法，满足不同背景研究者的需求。
- 实用性分析：对比了反应效率、选择性和操作简便性，如光催化环化可在水相中快速完成。
- 前沿技术：如可逆亚胺硼酸酯环化和双环肽合成策略，为构象调控提供了新工具。

其他有价值内容
综述还探讨了环肽的“变色龙假说”（chameleon hypothesis），即其构象动态变化可增强膜渗透性，并展望了人工智能辅助设计的潜力。