一项关于格陵兰与丹麦儿童癫痫发病率的比较性队列研究报告
本研究由丹麦哥本哈根Statens血清研究所感染流行病学部的Jacqueline M. Mistry、Bolette Søborg、Anders Koch， 流行病学研究部的Mikael Andersson， Herlev医院儿科的Maria J. Miranda， 以及哥本哈根大学医院Rigshospitalet Juliane Marie中心神经儿科的Malene L. Børresen共同完成。该项研究成果以研究论文形式发表于学术期刊《international journal of circumpolar health》2025年第84卷第1期。
学术背景与研究目的 本研究的科学领域属于神经流行病学与公共卫生学交叉范畴。研究背景基于一个重要的知识缺口：尽管癫痫全球负担沉重，影响约6900万人，但针对北极地区，特别是格陵兰儿童癫痫状况的系统性研究却非常匮乏，且已有少量研究结果存在矛盾。格陵兰作为丹麦王国的一部分，其因纽特土著居民与非土著居民之间存在显著的健康差异。已有证据表明，在格陵兰土著人群中，一些已知或可能的癫痫风险因素（如低出生体重、早产、儿童期中枢神经系统感染、母亲孕期饮酒和物质滥用，以及较高的家庭暴力发生率）的流行率相对更高。然而，这些风险因素是否转化为更高的癫痫发病率，尚缺乏大规模、长期的数据支持。
基于此背景，本研究设定了三个明确目标：首要目标是量化并比较格陵兰与丹麦0-15岁儿童的癫痫疾病负担。其次，旨在识别与癫痫发病相关的特定人口统计学风险因素，包括性别、年龄、民族（因纽特人与非因纽特人）以及居住地（城镇或定居点）。第三，评估并比较格陵兰与丹麦儿童在发生热性惊厥后罹患癫痫的风险差异。研究旨在为北极地区，特别是格陵兰的儿童癫痫防控、医疗资源配置以及未来研究方向的确定提供关键的基础数据。
详细研究流程 本研究是一项基于全国性健康登记系统的回顾性队列研究，时间跨度为1987年1月1日至2014年12月31日。
数据来源与研究对象定义：研究数据来源于格陵兰和丹麦高度整合的全国性登记系统。核心是利用两国的民事登记系统（Civil Registration System, CRS），该系统为每位居民提供唯一的个人识别号（CRS号），并包含出生、死亡、父母出生地、性别、地址等关键人口统计学信息。研究队列包括在上述研究期间内，所有在CRS中注册、年龄在0-15岁的格陵兰和丹麦儿童。格陵兰平均每年人口56，008人，年出生约988人；丹麦平均每年人口5，341，538人，年出生约63，804人。格陵兰队列中92.3%为因纽特人（根据父母至少一人在格陵兰出生判定），7.7%为非因纽特人。
病例识别与暴露定义：通过将CRS号与两国的患者出院登记系统（格陵兰GHDR，丹麦DHDR）相关联来识别癫痫和热性惊厥病例。研究使用了国际疾病分类第八版（ICD-8， 1987-1993年）和第十版（ICD-10， 1994-2014年）中的特定诊断代码来定义癫痫和热性惊厥（具体代码见论文附录A）。癫痫病例被进一步细分为三类：全身性特发性癫痫（Generalized idiopathic seizures）、局灶性癫痫（Focal epilepsies）和癫痫性脑病（Epileptic encephalopathies）。诊断代码的选择和分组基于现有文献，旨在提高比较的一致性。研究排除了转诊诊断，以减少潜在偏倚。对于热性惊厥后癫痫风险的分析，队列被限制在0-5岁的儿童。
随访与人年计算：每个儿童从进入研究队列（出生或0岁）开始贡献人年（person-years, PY），直到发生以下任一事件：1）被诊断为研究定义的癫痫（主要分析）或热性惊厥后癫痫（子分析）；2）年龄达到研究上限（癫痫分析为16岁，热性惊厥分析为6岁）；3）失访（如死亡、移居国外）；4）研究期结束（2014年12月31日）。这种基于人年的计算方式能更精确地反映动态人群的发病风险。
统计分析：主要结局指标是发病率（Incidence Rate, IR， 每10万人年）和风险比（Hazard Ratio, HR）。首先，使用卡方检验比较了格陵兰与丹麦队列的基线特征差异。随后，利用Cox比例风险回归模型计算HR，以评估不同国家、性别、民族、居住地等因素对癫痫发病风险的影响。所有模型均以出生年份进行分层，并以年龄为时间尺度。研究还进行了敏感性分析，将研究期缩短为1990-2014年，以检验结果的稳健性。当发现某些模型的Cox比例风险假设被违反时（即风险比随时间变化），研究采用了与时间段交互的分段常数风险模型来处理。此外，对于癫痫亚型（全身性、局灶性、脑病）的发病率也进行了单独计算和比较。
主要研究结果 本研究获得了关于格陵兰与丹麦儿童癫痫流行病学特征的详实数据。
总体发病率与跨国比较：在1987-2014年间，格陵兰0-15岁儿童的癫痫总体发病率为150/10万PY（95% CI：139-162），显著高于丹麦的110/10万PY（95% CI：108-111）。调整后的风险比（HR）为1.34（95% CI：1.24-1.45），表明格陵兰儿童的癫痫发病风险比丹麦儿童高出34%。敏感性分析（1990-2014年）结果类似，进一步支持了这一结论。从时间趋势看，两国发病率在研究期间均略有下降，但格陵兰始终高于丹麦。
年龄与性别分布：两国癫痫发病率均在生命第一年达到峰值。格陵兰1岁以下婴儿发病率高达432/10万PY（360-518），丹麦为259/10万PY（252-267）。值得注意的是，Cox比例风险假设检验显示风险比随年龄变化，因此进行了分段分析：在出生后0-61天，格陵兰风险略低于丹麦（HR 0.86， 0.50-1.48， 不显著）；但在62-365天，格陵兰风险急剧升高，HR达1.86（1.53-2.27）；1岁以后，HR为1.29（1.18-1.40）。这提示格陵兰儿童在婴儿期后期（2个月至1岁）的癫痫风险尤其高。在性别方面，两国均显示男性发病率高于女性（格陵兰男性HR 1.29，丹麦男性HR 1.08，均以同国女性为参照），但女性发病率在约12岁后呈现相对上升趋势。
民族与居住地差异：在格陵兰境内，因纽特儿童的癫痫发病风险显著高于非因纽特儿童（HR 2.23， 1.35-3.66）。然而，在丹麦，因纽特与非因纽特儿童的风险无显著差异（HR 0.99， 0.85-1.15）。居住地分析（仅格陵兰）显示，居住在首都努克以外的城镇和定居点的儿童，其癫痫风险显著高于努克居民（分别以努克为参照：城镇HR 2.19， 1.69-2.85；定居点HR 2.04， 1.53-2.74）。这一结果与研究者最初的预期（认为定居点风险可能最高）不完全一致。
癫痫亚型分析：当分析癫痫亚型时，发现格陵兰的局灶性癫痫发病率显著低于丹麦（HR 0.65， 0.52-0.82），而全身性癫痫发病率则显著高于丹麦（HR 1.41， 1.30-1.53）。癫痫性脑病的发病率在两国间无显著差异。研究者认为，这可能反映了格陵兰在癫痫亚型诊断方面存在不足，特别是缺乏神经儿科专科医生和先进诊断设备（如脑电图、磁共振成像），可能导致一部分局灶性癫痫未被准确分型。
热性惊厥后癫痫风险：这是本研究的一个重要发现。在格陵兰，有热性惊厥病史的儿童未来患癫痫的风险，是未曾患热性惊厥儿童的9.71倍（95% CI：7.46-12.6）。在丹麦，这一风险比为5.58倍（95% CI：5.37-5.79）。两国间的风险比差异具有统计学意义，表明格陵兰儿童在发生热性惊厥后，进展为癫痫的相对风险几乎是丹麦儿童的1.74倍。研究者推测，这可能与格陵兰人群的遗传同质性、以及可能只有更复杂的热性惊厥病例被登记有关（意味着格陵兰的热性惊厥数据可能存在漏报，使得登记病例本身风险更高）。
研究结论与价值 本研究得出结论：与丹麦相比，格陵兰儿童的癫痫发病率显著更高，且这种升高与男性、因纽特民族以及居住在首都以外地区等因素相关。此外，热性惊厥在格陵兰儿童中预示着比在丹麦儿童中更高的远期癫痫风险。
本研究的科学价值在于，它是首个大规模、长期、基于全国登记系统的格陵兰及北极地区儿童癫痫发病率研究，填补了该领域的重要知识空白。研究结果不仅提供了精确的流行病学基线数据，还揭示了潜在的风险分层，为理解北极土著人群神经系统疾病的独特模式提供了关键证据。应用价值方面，研究强调了格陵兰（特别是偏远地区）在癫痫诊断、分型和医疗可及性方面可能存在不足，提示需要加强神经儿科专科服务、提高诊断能力，并针对高风险群体（如有热性惊厥史的因纽特儿童）开展更密切的随访和干预。此外，研究发现的极高婴儿期发病率，提示应重点关注围产期保健和早期中枢神经系统感染预防。
研究亮点与特色 1. 研究对象的特殊性与重要性：聚焦于北极地区格陵兰的因纽特儿童这一独特且研究不足的人群，并与高度发达的丹麦进行系统比较，凸显了健康不平等和地理/文化因素对疾病负担的影响。 2. 研究方法的高质量与创新性：巧妙利用两国高度可比的国家级登记系统进行队列研究，确保了大规模、长期随访数据的可靠性和可比性，方法学严谨。分段处理违反比例风险假设的Cox模型，增强了分析结果的准确性。 3. 重要且细致的发现：不仅报告了总体发病率的差异，还深入分析了年龄特异性风险（特别是婴儿期的高风险窗口）、癫痫亚型分布差异，以及热性惊厥后风险的跨国差异。这些发现具有重要的临床和公共卫生启示。 4. 对数据局限性的坦诚讨论与深入分析：研究者并未回避登记数据在癫痫亚型诊断有效性、偏远地区病例可能漏报等方面的局限性，并通过敏感性分析和逻辑推论（如去除“未特指癫痫”代码后HR反而更高），增强了核心结论的稳健性，体现了科学的严谨性。
其他有价值的内容 研究在讨论部分，结合其他文献，对结果进行了多角度的解释。例如，将高婴儿期发病率与围产期并发症、先天性畸形和遗传性早发癫痫关联；探讨了居住地风险模式可能与医疗可及性差导致病例漏报（尤其在定居点）有关，而非单纯风险因素更低；指出了癫痫分类学演变对研究可比性带来的挑战。这些讨论丰富了研究的深度和广度。研究还获得了包括格陵兰研究委员会在内的多个基金支持，体现了该议题受重视的程度。这项研究为改善北极地区癫痫儿童的生活质量迈出了重要的第一步。