左乙拉西坦（Levetiracetam）在难治性癫痫患者中的群体药代动力学研究：一项真实世界研究
作者及机构
本研究由葡萄牙科英布拉大学药学院药理学实验室的Rui Silva、Helena Colom（西班牙巴塞罗那大学）、Anabela Almeida（葡萄牙科英布拉生物医学成像与转化研究中心）等团队合作完成，发表于2025年的*Epilepsia*期刊（卷66，页1505–1518）。研究得到葡萄牙科技基金会（FCT）资助（项目编号POCI-01-0145-FEDER-030478）。
科学领域：本研究属于临床药理学与神经病学的交叉领域，聚焦抗癫痫药物（Antiseizure Drugs, ASDs）的精准给药策略。
研究动机：
左乙拉西坦是一种通过调节突触小泡糖蛋白2A（SV2A）发挥作用的ASD，因其安全性高，广泛用于局灶性/全面性癫痫发作。然而，难治性癫痫患者（定义为两种ASD治疗失败后仍无法控制发作）存在显著的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）个体差异，尤其是与肝酶诱导型ASD（Enzyme-Inducing ASDs, EIASDs）联用时，左乙拉西坦的清除率（Clearance, CL）可能升高，导致疗效不足。既往群体药代动力学（Population PK, PopPK）模型多基于健康人或儿童数据，缺乏针对成人难治性癫痫患者的真实世界验证。
研究目标：
1. 建立并验证左乙拉西坦在难治性癫痫患者中的PopPK模型；
2. 识别影响PK变异的关键协变量（如体重、肾功、合并用药）；
3. 通过模型模拟优化给药方案。
1. 研究设计与数据收集
- 研究对象：回顾性纳入2018–2022年葡萄牙科英布拉大学医院难治性癫痫中心的172例成人患者（年龄≥18岁），分为模型开发组（135例，256个血药浓度）和外部验证组（37例，60个血药浓度）。
- 数据采集：
- 人口统计学：性别、年龄、体重（BW）、体表面积（BSA）、估算肾小球滤过率（eGFR）。
- 用药数据：左乙拉西坦剂量、合并ASDs（如卡马西平、丙戊酸），计算酶诱导药物负荷（Inducer Drug Load, INDDL）。
- 血药浓度：采用高效液相色谱-二极管阵列检测（HPLC-DAD）法测定。
2. PopPK模型开发
- 基础模型：采用非线性混合效应模型（NONMEM 7.4），比较一室与二室模型，最终选择一室模型（一级吸收和消除）。
- 协变量分析：通过前向纳入/后向排除法筛选协变量，包括BW、BSA、eGFR、INDDL等。
- 模型验证：
- 内部验证：Bootstrap重抽样（1000次）、预测校正视觉预测检查（pcVPC）。
- 外部验证：计算预测误差（PE）和均方根误差（RMSE）。
3. 模型应用与剂量模拟
- 基于最终模型，通过蒙特卡洛模拟评估不同给药方案（如500–4000 mg/天）在不同INDDL、eGFR、BW下的血药浓度达标率（目标范围：12–46 mg/L）。
1. 最终PopPK模型参数
- 典型值：表观清除率（CL/F）= 3.73 L/h，表观分布容积（Vd/F）= 35.10 L，吸收速率常数（Ka）= 1.35 h⁻¹。
- 协变量效应：
- INDDL：每增加1单位，CL/F升高24%（如INDDL=2时，CL/F增加54%）。
- eGFR：CL/F随肾功能下降而降低（eGFR=40 mL/min时，CL/F降低52%）。
- BW与BSA：体重每增加10 kg，CL/F上升4%；BSA每增加0.1 m²，Vd/F增加1.2 L。
2. 验证结果
- 内部验证：Bootstrap显示参数估计偏差%，pcVPC证实模型预测能力良好。
- 外部验证：预测误差（MPE=-0.32 mg/L）和精度（RMSPE=1.18 mg/L）均达标。
3. 剂量模拟启示
- 肾功能不全者：eGFR=40 mL/min时，1000–2000 mg/天即可达标；
- 联用EIASDs者：需更高剂量（如4000 mg/天），且缩短给药间隔（q8h优于q12h）。
科学意义：
1. 首次建立了难治性癫痫患者左乙拉西坦的PopPK模型，填补了成人真实世界数据空白；
2. 明确了INDDL作为连续变量对CL/F的量化影响，挑战了既往“肝酶诱导仅轻度影响左乙拉西坦代谢”的认知。
临床应用：
- 模型支持个体化给药，尤其对肾功能异常、肥胖或联用EIASDs的患者；
- 建议对高风险患者（如INDDL≥1.5、eGFR>100 mL/min）采用治疗药物监测（TDM）。
局限性：样本采集时间范围较窄，可能低估吸收相变异，但模型仍通过外部验证证实了实用性。
（全文约2000字）