这篇文章是类型b。

研究背景与主要内容概述

本文发表于学术期刊 *Translational Neurodegeneration*，由Byeong-Hyeon Kim, Sujin Kim, Yunkwon Nam, Yong Ho Park, Seong Min Shin和Minho Moon等人共同撰写，于2025年发表。文章主题聚焦于阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）的第二代抗淀粉样蛋白单克隆抗体（Anti-amyloid Monoclonal Antibodies, MAbs），对其现状、作用机制、临床试验成果以及未来前景进行了综述。

阿尔茨海默病及其抗体治疗的科学背景

阿尔茨海默病是一种最常见的神经退行性疾病，其特点是大脑中淀粉样β蛋白（Amyloid-β, Aβ）的异常聚集以及神经纤维缠结的形成。Aβ的聚集和错误折叠被认为是AD的病理核心，广为接受的Aβ级联假说（Cascade Hypothesis）指出，Aβ的异常沉积会引发一系列病理反应，包括神经炎症和神经退行性病变。因此，通过靶向Aβ的单克隆抗体成为了一种潜在的疾病修正疗法（Disease-modifying Therapy）。此类抗体通过清除大脑中的Aβ斑块和毒性聚集体，旨在延缓甚至逆转认知功能的衰退。

当前，已有三种抗Aβ单克隆抗体进入临床：Aducanumab（Aduhelm®）、Lecanemab（Leqembi®）和Donanemab（Kisunla™）。这些抗体的研发和应用不仅推动了AD治疗研究的进步，也验证了Aβ清除策略的重要性。本文综述了第二代抗Aβ单抗的现状及未来方向，重点分析这些抗体的作用机制、临床数据和应用挑战。

文章的主要论点与学术观点

本文聚焦以下几个主要论点，对每一论点进行了详细的探讨。

1. 第二代抗Aβ单抗的分代与创新

第一代抗体（如Solanezumab、Bapineuzumab、Crenezumab）靶向非毒性的Aβ单体，但在多项临床试验中未表现出显著的疗效。而第二代抗体（如Aducanumab、Lecanemab、Donanemab、Gantenerumab）主要针对Aβ的毒性聚集体，包括寡聚体（Oligomers）、原纤维（Protofibrils）和斑块（Plaques）。相比于第一代抗体，第二代抗体显示出更强的Aβ清除能力，并在临床试验中表现出延缓认知衰退的潜力，例如Aducanumab高剂量组认知功能损失延缓22%的试验结果。

支持证据： - 临床试验表明，高剂量抗体能够显著降低患者大脑中Aβ的PET信号强度（Aducanumab减少71%，Lecanemab减少59%）。 - 第二代抗体通过选择性靶向Aβ的毒性形式，有效减少Aβ沉积，支持Aβ作为关键治疗靶标的合理性。

2. 单克隆抗体的作用机制

本文归纳了抗Aβ单抗作用机制的五种假设路径： - 抑制Aβ形成过程：通过结合Aβ单体、寡聚体和原纤维，阻断Aβ聚集核的形成。 - 阻断Aβ纤维延伸：抗体与纤维末端结合，抑制Aβ纤维的进一步延长。 - 促进Aβ聚集体降解：降解聚集体至低阶结构，降低其神经毒性。 - 通过微胶质细胞促进吞噬作用：抗体结合Aβ后，激活微胶质吞噬功能清除沉积。 - 外周清除效应（Peripheral Sink Mechanism）：抗体在血液中结合Aβ，产生浓度差，从脑组织引流Aβ到外周。

以上机制解释了抗体如何实现多种层面的Aβ清除，但也指出不同抗体在作用靶点和效率上的差异。

3. 主要抗Aβ单抗在临床研究中的表现

文章详细分析了Aducanumab、Lecanemab、Donanemab和Gantenerumab的临床试验结果。

• Aducanumab：在EMERGE和ENGAGE两项III期研究中，仅高剂量组在认知功能评估（如CDR-SB评分）上表现出显著改善。同时，脑Aβ减少59%-71%，但ARIA-E（淀粉样相关影像异常中的脑水肿风险）高达35.2%。
• Lecanemab：通过靶向Aβ原纤维，在CLARITY AD试验中显著延缓27%的认知衰退，PET影像显示Aβ减少59.12 CL（Centiloids）。ARIA-E发生率为12.6%，低于Aducanumab。
• Donanemab：通过靶向Aβ斑块中特定的N端环化残基，在Trailblazer-ALZ 2试验中实现35.1%的认知衰退延缓，PET影像Aβ减少88.2 CL，ARIA相关不良事件发生率为24%。
• Gantenerumab：虽然降低了47.5 CL的Aβ，但在Graduate I & II试验中未能显著延缓认知衰退，ARIA-E发生率高达25.8%。

支持数据表明有效减少大脑中Aβ至20 CL以下可带来认知收益，但ARIA和其他安全性问题成为关键挑战。

4. 抗体治疗的局限性与挑战

文章指出了当前抗Aβ单抗在治疗中面临的几个主要限制： - 血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）渗透性低：抗体通过BBB的效率仅为0.01%-0.11%，导致需要高剂量用药，而高剂量用药又可能增加不良反应风险。 - 淀粉样相关影像异常（ARIA）：ARIA-E和ARIA-H（小出血）发生率与抗体剂量和靶点类型密切相关，为提高疗效和安全性提出了挑战。 - 脑萎缩现象：有研究发现长期使用抗体可能伴随脑组织萎缩，但其机制尚不明确。 - 认知益处有限：尽管抗体能够显著清除Aβ，但在延缓认知衰退方面的获益依然有限，难以满足期望。

5. 未来发展方向与建议

为克服以上限制，文章提出以下展望： - 结构改进：通过设计双特异性抗体（如针对转铁蛋白受体1的抗体）或结合小分子药物、纳米体来提高抗体的BBB渗透性。 - 新治疗策略：结合抗Aβ抗体与其他靶向治疗（如tau蛋白或神经炎症相关药物），实现联合疗法。 - 识别早期生物标志物：利用PET影像、血清微RNA（microRNA）和神经炎症标志物（如GFAP）更早期、更精确地诊断AD，优化治疗时机。 - 修饰抗体功能：例如将抗体与抗炎药物结合形成抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADC），改善ARIA风险和治疗效果。

文章的学术与应用价值

本文综述了第二代抗Aβ单抗的机制、临床表现及其限制，为理解AD的发病机制及突破当前治疗瓶颈提供了深刻见解。其建议的未来方向和创新思路（如ADC结合技术）为开发下一代治疗药物奠定了理论框架，同时也为精准医疗和联合治疗策略提供了重要依据。