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人类特异性假基因HBBP1在红细胞生成中的关键作用及其与β-地中海贫血的关联研究

作者与发表信息
本研究由Yanni Ma、Siqi Liu、Jie Gao等21位作者共同完成，主要来自中国医学科学院基础医学研究所、血液病医院及中国科学院动物研究所等机构。论文于2021年2月22日发表在《Developmental Cell》期刊（卷56，1-16页），标题为《Genome-wide analysis of pseudogenes reveals HBBP1’s human-specific essentiality in erythropoiesis and implication in β-thalassemia》。

学术背景
假基因（Pseudogene）曾被认为是基因组中的“化石”序列，但近年研究发现其可能通过转录调控、竞争性结合RNA结合蛋白（RBP）或miRNA等机制参与生理和病理过程。然而，假基因在正常生理条件下的功能及其物种特异性调控机制仍不明确。本研究聚焦于血红蛋白β亚基假基因1（HBBP1），该基因位于人类β-珠蛋白基因簇，与β-地中海贫血（β-thalassemia）的临床表型相关。研究旨在揭示HBBP1在红细胞生成（erythropoiesis）中的功能机制，并探讨其人类特异性意义。

研究流程与方法
1. 全基因组假基因表达谱分析
- 数据来源：利用人类蛋白质图谱（HPA）转录组数据和公共RNA-seq数据集，对14,000个假基因进行共表达网络分析（WGCNA）。
- 样本：涵盖多种组织（如骨髓、睾丸、脑）及造血干细胞（HSC）分化的不同谱系细胞。
- 方法：通过加权基因共表达网络识别组织特异性模块，结合GWAS数据筛选与血液疾病相关的假基因。结果显示，骨髓特异性模块中29.5%的基因为假基因，其中HBBP1与β-地中海贫血显著关联。

1. HBBP1的功能验证

   • 表达特征：通过Northern blot、qRT-PCR和质谱分析证实HBBP1为长链非编码RNA（lncRNA），无蛋白质编码能力。
     
   • 功能实验：
     
     • 基因编辑：在人类胚胎干细胞（hESC）中敲除HBBP1位点（ΔHBBP1−/−）或转录起始位点（ΔTSS−/−），发现红细胞分化完全受阻（野生型85.6% vs 突变体0.2-1.5%）。
       
     • 体外分化：在脐带血造血干细胞（HSPC）中通过shRNA敲低HBBP1，导致成熟红细胞减少（血红蛋白合成下降50%以上）。
       
     • 移植模型：将敲低HBBP1的HSPC移植至免疫缺陷小鼠，观察到红细胞前体细胞显著减少。
       

2. 分子机制解析

   • RNA互作：RNA pull-down联合质谱鉴定出HBBP1特异性结合RNA结合蛋白HNRNPA1，通过电泳迁移率实验（EMSA）验证其结合位点为核苷酸371-376（序列TAGGCA）。
     
   • 调控通路：HBBP1通过竞争性结合HNRNPA1，阻止其对TAL1 mRNA的降解（TAL1为红细胞生成的关键转录因子）。实验显示，HBBP1敲低使TAL1 mRNA半衰期缩短50%，而过表达可恢复其稳定性。
     

3. 临床与进化分析

   • β-地中海贫血队列：303例患者数据显示，HBBP1高表达与较轻症状及胎儿血红蛋白（HbF）水平正相关（p<0.01）。
     
   • 物种比较：HBBP1在哺乳动物中经历多次独立假基因化或丢失，其HNRNPA1结合基序为人类特有。在猩猩和猕猴中，HBBP1不表达或与TAL1无相关性。
     

主要结果
1. 假基因的骨髓特异性表达：共表达网络揭示假基因在骨髓中富集（占比29.5%），其中HBBP1与红细胞分化高度相关。
2. HBBP1的人类特异性功能：功能缺失实验表明，HBBP1为红细胞分化的必需基因，其机制依赖于HNRNPA1-TAL1调控轴。
3. 临床意义：HBBP1/TAL1互作可缓解β-地中海贫血症状，其表达水平与HbF含量显著相关。
4. 进化新机制：HBBP1在人类中通过“劫持”HNRNPA1调控网络，替代了其他哺乳动物中保守的TAL1激活途径。

结论与意义
本研究首次证明假基因HBBP1通过竞争性结合HNRNPA1稳定TAL1 mRNA，驱动人类特异性红细胞生成。这一发现拓展了对假基因功能的理解，揭示了其在人类进化中的独特作用。临床层面，HBBP1的表达水平可作为β-地中海贫血的潜在预后标志物，其调控机制为开发靶向HbF诱导疗法提供了新思路。

研究亮点
1. 方法创新：整合多组学数据（转录组、蛋白互作、进化分析）和跨物种比较，系统性解析假基因功能。
2. 发现突破：揭示HBBP1-HNRNPA1-TAL1轴的人类特异性，为“基因招募”进化理论提供实证。
3. 转化价值：提出通过调控假基因治疗β-地中海贫血的新策略。

其他价值
研究还发现，重复型假基因（duplicated pseudogene）更倾向于结合RBP而非miRNA，提示其功能机制与逆转录假基因（retropseudogene）存在本质差异。这一发现为后续假基因研究提供了分类框架。