关于MASLD/MASH的全球临床负担与新兴代谢导向疗法的综述报告
本文由Giovanni Targher博士（意大利维罗纳大学及IRCCS Sacro Cuore Don Calabria医院代谢疾病研究部）、Luca Valenti博士（意大利米兰大学及IRCCS Ca’ Granda基金会医院）和Christopher D. Byrne教授（英国南安普顿大学及南安普顿大学医院NIHR生物医学研究中心）共同撰写，于2025年8月14日发表于《The New England Journal of Medicine》（NEJM）。文章是一篇关于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, MASLD，原名非酒精性脂肪性肝病NAFLD）及其进展形式代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction–associated steatohepatitis, MASH，原名非酒精性脂肪性肝炎NASH）的全面综述。文章系统阐述了该疾病的全球负担、自然史、病理生理学、风险分层以及，尤其重点介绍了针对肝脏及其共存的心血管-肾脏-代谢合并症的新型、有前景的代谢导向药物治疗策略。
一、 疾病概念的演变与全球负担：一个多系统疾病的公共卫生挑战
文章开篇回顾了MASLD/MASH的疾病定义演变。自1980年首次被描述以来，该疾病的认识经历了从“非酒精性”到强调“代谢功能障碍”核心地位的转变。2020年，NAFLD更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD），2023年进一步迭代为MASLD。这一命名变化强调了代谢异常在疾病发病机制和后果中的核心作用。文章指出，尽管定义更新，但MASLD和NAFLD在普通人群中的定义几乎重叠，因此在本文中统一使用MASLD指代这一状况。
MASLD已成为全球最常见的慢性肝病，影响高达38%的成年人口。尽管仅有一小部分患者会进展为肝硬化、终末期肝病或肝细胞癌，但由于患病人群基数庞大，其对全球医疗系统的影响十分巨大。在某些特定亚群中，患病率更高，例如在2型糖尿病患者中，MASLD的全球患病率高达65%，其中MASH占32%。全球疾病负担研究2021年的数据显示，过去三十年间，MASLD的年龄标准化点患病率、年发病率和伤残调整生命年（DALYs）均呈上升趋势，其中中国和印度的增幅最大。全球MASLD的DALYs从1990年的169万增长至2021年的367万，增长了约2.2倍。
文章强调，MASLD是一种多系统疾病，其临床负担不仅限于肝脏。心血管疾病是MASLD患者的主要死因。MASLD使新发2型糖尿病的风险增加2.2倍（若存在晚期肝病，风险增加3.4倍）。综合荟萃分析显示，MASLD使致命和非致命性心血管事件的风险独立增加1.5倍，且随着肝病严重程度（特别是纤维化分期升高）而进一步增加。此外，MASLD还与心衰、房颤、慢性肾病（CKD）以及某些肝外癌症（尤其是胃肠道癌症）的风险增加1.2至1.5倍相关。因此，MASLD的临床管理需要超越肝脏，关注其广泛的心血管-肾脏-代谢并发症。
二、 疾病自然史与病理生理学：代谢功能障碍是核心驱动力
文章详细描述了MASLD的自然史。其主要驱动因素是肥胖（尤其是内脏脂肪堆积）、胰岛素抵抗和代谢功能障碍的严重程度。共存代谢异常的数量越多，进展为晚期MASLD的风险越高，其中2型糖尿病是最主要的代谢因素，其次是肥胖和高血压。遗传因素也扮演着关键角色，约50%的MASLD变异性可归因于遗传。全基因组关联研究已确定了常见遗传决定因素，如PNPLA3和TM6SF2基因变异，这些变异通过干扰脂质和脂滴重塑，增加了肝脏脂肪堆积、MASH、肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌的风险。遗传背景还可能解离MASLD的肝脏并发症和心血管-肾脏-代谢并发症，有助于识别疾病亚型。
在病理生理学层面，MASLD的核心是细胞内脂滴的积累，这些脂滴不仅是惰性脂质的储存库，也可能积累触发应激通路的有毒脂质。因此，MASLD可被视为一种肝脏脂质代谢紊乱。肝脏游离脂肪酸流入增加（源于脂肪组织胰岛素抵抗）、肝脏脂肪生成增加以及从饮食乳糜微粒中摄取脂质，是肝内脂质合成的三个主要来源。脂滴重塑受损、极低密度脂蛋白分泌减少和线粒体脂质氧化受损，共同促进了肝病进展、细胞死亡伴炎症、纤维化激活和癌变。
三、 患者识别与风险分层：聚焦“有风险的MASH”
鉴于治疗资源有限，识别出肝病进展风险最高的患者至关重要。文章介绍了目前肝病学会推荐的序贯方法，通常始于全科医生和肝病/代谢疾病专科医生。对于存在风险的患者（如合并2型糖尿病、多种代谢风险因素或肝酶升高的MASLD），首先采用基于血液的无创纤维化生物标志物——纤维化-4指数（Fibrosis-4 index, FIB-4）进行初步评估。根据FIB-4评分将风险分为低风险（<1.30）、不确定风险（1.30-2.67）和高风险（>2.67）。低风险患者可由非专科医生管理并定期复查；高风险患者应转诊至肝病专科；不确定风险患者需进行进一步检测，如肝脏特异性生物标志物、振动控制瞬时弹性成像（VCTE）、增强肝纤维化试验（ELF）或肝活检。
文章特别指出，MASH伴临床显著纤维化（即“有风险的MASH”）是临床试验的关键治疗指征。目前监管机构接受的两个主要肝脏相关终点是：MASH缓解（组织学上炎症消退）且肝纤维化无恶化，以及肝纤维化至少改善一个阶段且MASH无恶化。对长期主要不良肝脏结局风险的有利影响是药物获得最终批准的要求。
四、 药物治疗新进展：从生活方式干预到靶向药物
生活方式干预（通过运动和低热量饮食实现临床显著的体重减轻）是MASLD/MASH治疗的基石。体重减轻≥5%可减少肝脏脂肪变性，7-10%可减轻肝脏炎症，≥10%可改善肝纤维化。然而，长期饮食干预的依从性往往不足。文章的核心部分重点综述了新兴的药理治疗选择，特别是已在晚期随机对照试验中显示出前景的代谢导向疗法。
Resmetirom（甲状腺激素受体β选择性激动剂）：2024年3月，Resmetirom成为首个获得美国FDA有条件批准用于治疗伴有中度至晚期纤维化的非肝硬化MASH成人患者的药物。在III期MAESTRO-NASH试验中，966名经活检证实的MASH伴F1-F3期纤维化患者随机接受每日一次80mg或100mg Resmetirom或安慰剂治疗52周。两种剂量在实现MASH缓解且纤维化无恶化，以及纤维化至少改善一个阶段且MASH无恶化方面均优于安慰剂。该药改善了低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和脂蛋白(a)水平，但对体重和胰岛素抵抗呈中性影响，未引起内分泌不良事件、快速性心律失常或骨密度显著变化。最常见的不良事件是恶心和腹泻，通常短暂且为轻中度。
GLP-1受体激动剂及双重/三重肠促胰素受体激动剂：
文章指出，基于肠促胰素的疗法因其对肝脏疾病、心血管和肾脏结局的获益，已成为MASLD/MASH有吸引力且前景广阔的治疗选择。
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：
成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物：FGF21是一种调节脂质代谢、胰岛素敏感性和能量稳态的肝脏衍生激素。其长效类似物（如Efruxifermin, Pegbelfermin, Pegozafermin）正在被评估用于治疗MASH。荟萃分析显示，治疗16-48周能带来更高的MASH缓解率和纤维化改善率。这些药物能改善胰岛素抵抗和血脂，但对体重呈中性影响。在IIb期SYMMETRY试验中，Efruxifermin治疗96周在MASH相关代偿期肝硬化患者中实现了更高的肝硬化逆转（纤维化至少改善一个阶段）比例。长期安全性（尤其是对骨骼健康的影响）仍需III期试验验证。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂：除了已确立的心血管和肾脏获益外，SGLT2抑制剂也具有肝脏保护作用。荟萃分析和一项IIb期试验（达格列净Dapagliflozin）表明，这类药物能减少肝脏脂肪含量、改善肝酶水平，并在部分研究中显示出促进MASH缓解和纤维化改善的潜力。回顾性队列研究也提示其可能降低2型糖尿病患者的长期肝脏相关事件风险。
五、 当前挑战与未来方向
文章在结论部分指出，尽管治疗前景光明，但MASLD/MASH的长期药物治疗仍面临诸多挑战和问题。首先，需要跨学科协作框架来提供以患者为中心的整体治疗。其次，需在不同医疗体系中进行成本效益研究，以指导诊断和治疗决策。对于已获批的Resmetirom，目前尚无可靠的预测因子来识别可能应答的患者，且无效药物的停药规则尚待验证。第三，对于MASLD相关肝硬化，目前尚无肝脏导向的药物疗法。虽然司美格鲁肽在晚期肝病患者中显示出安全性，但在高分解代谢、肌肉减少症高风险患者中的安全性需进一步研究。
文章特别强调了遗传学在个体化治疗中的潜在价值。鉴于MASLD的异质性以及遗传易感性在决定是偏向肝脏并发症还是心脏代谢并发症中的重要作用，评估多基因风险评分或生物标志物组合是否能可靠识别肝脏不良事件高风险患者，对于治疗优先级排序和可能的早期干预至关重要。基因分型可能有助于预测对新疗法的反应，并为个体化治疗提供依据。
最后，文章展望了联合治疗的前景。为了应对这种多系统疾病，很可能需要联合治疗，例如将肠促胰素受体激动剂（尤其是每周2.4mg司美格鲁肽）与肝脏导向药物（如Resmetirom、PPAR激动剂或FGF21类似物）结合，甚至可能包括针对遗传靶点的疗法。然而，具体的联合方案以及对治疗反应欠佳患者的策略仍有待明确。
六、 综述的意义与价值
本综述系统、及时地总结了MASLD/MASH这一全球性公共卫生问题从疾病概念、流行病学、病理机制到临床管理策略的最新进展。其核心价值在于： 1. 概念整合与更新：清晰梳理了从NAFLD/NASH到MASLD/MASH的术语演变，突出了代谢功能障碍的核心地位，有助于统一临床和科研认识。 2. 全面呈现疾病负担：不仅强调了肝脏相关结局，更详细阐述了其作为多系统疾病对心血管、代谢、肾脏和肿瘤风险的广泛影响，呼吁临床管理思维的转变。 3. 聚焦前沿治疗：详细综述了Resmetirom、各类肠促胰素相关药物、PPAR激动剂、FGF21类似物等最具前景的新药临床试验数据，为临床医生和研究者提供了最新的治疗视野。 4. 指明临床实践路径：结合风险分层（如FIB-4的应用）和治疗目标（“有风险的MASH”），提出了从识别到管理的实用框架。 5. 提出未来研究方向：明确指出了当前领域的空白和挑战，如肝硬化治疗、个体化治疗策略、联合疗法、成本效益和长期安全性等，为未来研究指明了方向。
这篇发表于顶级医学期刊的综述，为读者提供了关于代谢功能障碍相关脂肪性肝病当前认知和未来方向的权威、全面的概览，对于肝病学、内分泌学、心血管病学等相关领域的临床医生和研究人员具有极高的参考价值。