学术报告：神经退行性疾病中淀粉样蛋白聚集的多态性化学调控

作者及机构
本文由上海交通大学医学院附属仁济医院Bio-X研究中心的Dan Li（李丹）和中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的Cong Liu（刘聪）共同撰写，发表于Nature Chemical Biology 2021年3月刊。

研究主题
本文是一篇Perspective文章，聚焦神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases, NDs）中淀粉样蛋白（amyloid）聚集的多态性（polymorphism）及其化学调控机制。文章系统综述了近年来通过冷冻电镜（cryo-EM）和固态核磁共振（ssNMR）技术解析的高分辨率淀粉样蛋白纤维结构，重点探讨了翻译后修饰（Post-Translational Modifications, PTMs）和非共价结合的辅助因子（cofactors）如何分层级调控淀粉样蛋白的构象多样性，进而影响疾病的发生、进展和表型。

主要观点与论据

1. 淀粉样蛋白多态性与疾病异质性的关联
   淀粉样蛋白聚集是阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等NDs的共同病理特征。研究发现，同一蛋白可形成结构迥异的淀粉样纤维（如α-突触核蛋白（α-syn）和tau蛋白），这种多态性与疾病的临床异质性直接相关。例如：

   • 从多系统萎缩（MSA）患者脑中提取的α-syn纤维与体外合成的纤维结构差异显著，前者核心更大且含有未知辅助因子（图1）。
     
   • Tau纤维在皮质基底节变性（CBD）、慢性创伤性脑病（CTE）等不同tau蛋白病中呈现独特的折叠方式（图4），且与PTMs（如泛素化）和辅助因子（如疏水分子）的参与密切相关。
     

2. 化学修饰的分层级调控机制
   作者提出化学修饰（PTMs和辅助因子）按作用位置分为四类（图2）：

   • Class I（核心内部修饰）：直接定义蛋白折叠。例如，MSA患者的α-syn纤维核心包裹带负电的辅助因子，稳定了N端区域（图3a）；CBD患者的tau纤维核心含有酸性辅助因子结合腔（图4a）。
     
   • Class II/III（核心表面修饰）：选择多态构象。例如，tau纤维表面的泛素化（ubiquitination）通过位点特异性修饰（如K343）影响原纤维间界面（表1）。
     
   • Class IV（核心外修饰）：间接调控纤维组装，如α-syn的C端截断体（C-terminally truncated α-syn）改变纤维形态稳定性。
     

3. 疾病特异性修饰的病理意义

   • 磷酸化：α-syn的Y39磷酸化（pY39）诱导全新纤维构象（图3c），其磷酸基团与邻近赖氨酸（K32/K45）形成静电相互作用，增强纤维稳定性和神经毒性。
     
   • 辅助因子：CTE患者的tau纤维核心结合疏水性分子（如胆固醇衍生物），而AD患者的同源区域因构象紧缩无法容纳辅助因子（图4b-c），提示代谢异常可能驱动病理纤维形成。
     

4. 技术挑战与未来方向

   • 技术局限：脑源性纤维的异质性和低产量限制了PTMs/辅助因子的直接观测。冷冻电镜虽能解析原子结构，但多数修饰的化学本质仍需质谱等技术验证。
     
   • 治疗策略：针对异常代谢背景（如磷酸化酶或辅助因子代谢通路）的干预可能比直接靶向淀粉样蛋白更有效。例如，天然化合物EGCG可通过楔入tau原纤维界面抑制聚集（引用88）。
     

论文价值与意义
本文首次从化学修饰的角度系统阐释了淀粉样蛋白多态性的形成机制，为NDs的分子分型和精准治疗提供了新思路：
1. 科学价值：揭示了PTMs和辅助因子在淀粉样蛋白从液态到固态相变中的决定性作用，填补了“结构-病理”关联的空白。
2. 应用潜力：提出化学生物学手段（如人工PTMs修饰蛋白合成、辅助因子抑制剂设计）可作为NDs研究和药物开发的新工具。
3. 观点创新：强调疾病环境（如细胞类型、局部代谢）通过化学修饰塑造淀粉样蛋白菌株（strains）的独特性，挑战了传统体外研究模型的局限性。

亮点总结
- 结构突破：首次展示MSA、CBD等患者源性淀粉样纤维的原子结构，发现非蛋白成分的核心包裹现象。
- 机制创新：提出化学修饰的分层级调控理论，解释了同一蛋白如何形成稳定多态结构。
- 跨学科整合：结合结构生物学、化学生物学和神经病理学，推动NDs研究从描述性向机制性转变。