本文发表于《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》（2024年）第9卷第9期，由荷兰鹿特丹伊拉斯谟医学中心（Erasmus MC）的Eline L. Hooijman、Sui Wai Ling、Mark Konijnenberg、Tessa Brabander、Stijn L. W. Koolen、Erik de Blois，以及加拿大TRIUMF和英属哥伦比亚大学的Valery Radchenko共同撰写，是一篇聚焦于锕-225（Ac-225）标记放射性药物的综述性论文。

本文全面阐述了在Ac-225标记放射性药物的开发、临床前研究及临床转化过程中所面临的实践挑战与方法学考量。近年来，由于Ac-225在靶向α治疗（targeted alpha therapy，TAT）中展现出显著的抗肿瘤效果，学界对其兴趣激增。Ac-225的物理半衰期为9.92天，其衰变链通过发射五个α粒子最终形成稳定的铋-209（Bi-209）。这种高线性能量传递（linear energy transfer，LET）和仅47至85微米的短组织穿透范围，使得Ac-225能够在有效杀伤肿瘤细胞的同时，最大限度减少对周围健康组织的损伤。随着生产技术的进步，Ac-225的供应量预计将大幅增加，因此，解决其标记和应用中的瓶颈问题显得尤为迫切。

一、放射性核素生产与化学制备的挑战

文章首先系统梳理了Ac-225的生产来源。历史上，其主要通过从铀-233（U-233）中提取的钍-229（Th-229）发生器获得，年产量约为63 GBq，远不能满足日益增长的临床研究需求。为解决供应瓶颈，研究人员正积极探索替代生产路线，其中最具前景的是利用高能质子（≥100 MeV）轰击钍-232（Th-232）的散裂反应，以及利用中等能量质子或光子辐照镭-226（Ra-226）。散裂反应的产量极高，但其产物中会伴有同位素杂质锕-227（Ac-227），因其长达21.8年的半衰期而带来严重的废物处置难题。为此，TRIUMF等机构正在研发通过分离镭同位素或质量分离技术来获取同位素纯的Ac-225。而基于Ra-226的回旋加速器生产路线，由于可利用全球广泛分布的设备，被视为极具应用潜力的策略，但其技术难点在于处理高放射性靶材及氡气防护。

在放射化学层面，Ac-225作为元素周期表中最大的三价阳离子，其螯合化学面临独特挑战。论文指出，由于没有稳定的锕同位素，螯合研究极为困难。目前最常用的螯合剂（chelator）是DOTA，因其结合能力、广泛可得性及已知毒性数据成为临床转化的首选。然而，DOTA需要加热标记，不适用于热敏性生物载体。乙二胺四乙酸（EDTA）和二乙烯三胺五乙酸（DTPA）则因稳定性差，只能用于捕获游离或子体核素。新型螯合剂如macropa、crown和H4py4pa能够室温下快速螯合Ac-225，具有高稳定性和高摩尔活度的优势，但它们的体内优势仍有待证实。此外，由α衰变的高能量引发的“反冲效应”（recoil effect）是一个根本性难题，即衰变子体因能量超过化学键束缚能而从螯合剂中逃逸，造成游离子体核素的再分布和治疗毒性。使用脂质体或聚合物囊泡来容纳子体核素，是目前正在探索的解决方向。

二、标记反应、质量控制与检测方法的实践标准

论文深入探讨了标记实际操作中的关键变量。由于Ac-225的用量极低，仅需kBq级别，任何微量金属杂质（如铁、锌、铜离子）的引入都会严重降低放射化学产率，因此必须遵循无金属操作。放射性水溶液的水解辐射（radiolysis）会导致产物降解，必须添加自由基清除剂（quenchers）如抗坏血酸、龙胆酸或乙醇来稳定。文章强调，加热步骤中辐射水解效应显著，通过使用微波加热并结合快速冷却，且在标记后立即加入过量清除剂以稳定产物，可获得放射化学纯度（radiochemical purity，RCP）大于90%的制剂。在标记方案开发上，作者推荐采用缩减模型以降低成本与废物。

在质量控制方面，由于α粒子本身极难被标准实验室设备直接检测，其测量依赖于与子体核素（如镤-221，Fr-221，半衰期4.8分钟；铋-213，Bi-213，半衰期45.6分钟）的“久期平衡”（secular equilibrium）。核素分离后须等待至少六个半衰期（对于Fr-221约30分钟）以达到98%的衰变子体内增长，方可进行定量分析。如果测量时间过早，将导致放射性化学产率的低估。这是一个极为关键的实践细节。

针对不同的检测设备，论文提出了具体建议：放射性薄层色谱扫描仪（radio-TLC scanner）需要配备多道分析器以区分Fr-221和Bi-213的能量峰，磷屏成像仪因无法区分能量，被认为不适合用于质量控制。伽马计数器（gamma counter）灵敏度更高，但需进行反散射校正和标准化几何规格。高纯锗探测器（HP-Ge detector）能量分辨率最佳，是测量放射性核纯度和识别长半衰期杂质（如Th-229和Ac-227）的金标准。但对于高效液相色谱（HPLC）分析，直接的在线测量由于信号过低或闪烁液检测中多种化学形态谱图重叠而失败。因此，目前唯一可靠的方法是实施“间接HPLC分析”：收集HPLC洗脱液分馏物，等待平衡建立后，再于伽马计数器中测量每管中Fr-221的计数，从而重建色谱图以计算RCP。此方法耗时较长，成为了当前的一大挑战。

三、临床转化中的管理、应用与未来展望

在临床前和临床应用层面，论文强调了辐射防护和健康物理学（health physics）的特殊性。因Ac-225的极高毒性，操作常被限制在kBq级别，任何污染都可能造成重大影响。需使用专用通风橱或手套箱，并定期进行擦拭测试（wipe tests）。因常用核素镥-177（Lu-177）和铟-111（In-111）具有相似能窗，必须使用专用HPLC系统以防交叉污染。在制备患者剂量时，应在完全密闭系统（如热室或隔离器）中按良好生产规范（good manufacturing practice，GMP）进行。由于目前尚无GMP级别的Ac-225供应，放射性药物生产需混合使用非GMP的核素和GMP级别的试剂与耗材，并对非GMP的微波反应瓶等进行辐照灭菌。

临床给药方面，为补偿稳定剂带来的高渗透压，需采用两个单独的输液泵系统，将药物与生理盐水按1：4比例同时给药。给药后，通过采集血、尿样本和长时间扫描，开展生物分布研究。论文还分析了α粒子的独特放射生物学优势，指出其诱导的双链DNA断裂主要是直接的、不依赖于氧的效应，因此能有效克服低LET辐射（如β粒子）治疗中因肿瘤乏氧而产生的放射抗拒，这为“串联疗法”（tandem therapy），即联合使用β和α放射性药物治疗抗拒性肿瘤，提供了坚实的理论依据。

废物处理环节需特别关注源项中Ac-227等长半衰期杂质的含量，这些数据需通过HP-Ge探测器预先获取。最后，文章展望，虽然Ac-225的应用前景广阔，但诸多稳定性、生产和检测方面的挑战亟待解决，才能实现从GMP级别的集中化生产到大规模、高质量临床试验的跨越。在此期间，确保精准、可靠的质量控制技术对于保障患者安全与疗效至关重要。