本文献是由V. Prakash Reddy（美国密苏里科技大学化学系）撰写的综述论文，题目为《Oxidative Stress in Health and Disease》，2023年10月29日发表于期刊《Biomedicines》（Volume 11, Issue 11, 2925）。该综述系统探讨了氧化应激在多种疾病中的作用机制及潜在治疗策略，重点关注糖尿病、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等慢性疾病与氧化损伤的关联。以下是论文的核心内容分析：

氧化应激的病理机制

氧化应激由活性氧（reactive oxygen species, ROS）和活性氮（reactive nitrogen species, RNS）的过度积累引发，导致蛋白质、脂质和DNA的损伤。线粒体是ROS的主要来源，其呼吸链过程中产生的超氧阴离子（O₂·⁻）通过酶促（如NADPH氧化酶）或非酶促（如Fenton反应）途径进一步转化为羟基自由基（·OH）等高活性物质。正常情况下，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化酶可维持氧化还原平衡，但失衡时会诱发糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病。

支持证据：
1. 转基因动物模型显示，过表达锰超氧化物歧化酶（MnSOD）可改善内皮细胞功能，减轻心肌梗死损伤（Teixeira et al., 2023）。
2. 创伤性脑损伤（TBI）中，ROS破坏血脑屏障（BBB），单原子锰催化剂可清除ROS并促进神经功能恢复（Huang et al., 2023）。

脂质过氧化产物的致病作用

4-羟基-2-壬烯醛（4-hydroxy-trans-2-nonenal, HNE）和丙二醛（malondialdehyde, MDA）是脂质过氧化的标志物。HNE通过迈克尔加成反应与蛋白质、核酸形成加合物，导致突变和功能丧失。例如：
- 糖尿病与AD：HNE在AD患者脑内Aβ斑块中富集，可能通过促进淀粉样蛋白聚集加速疾病进程（Renuka Sanotra et al., 2022）。
- 癌症：HNE-DNA加合物与肝癌、胰腺癌的发生相关（Jaganjac et al., 2022）。

治疗策略：
天然多酚（如苹果中的根皮素）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通过捕获HNE减轻毒性（图5）。谷胱甘肽与HNE的加合物可被体内还原为无害代谢物。

晚期糖基化终末产物（AGEs）与疾病

AGEs由还原糖与蛋白质氨基非酶促反应形成，其积累与糖尿病、AD和动脉粥样硬化密切相关。AGEs通过与受体（RAGE）结合激活NADPH氧化酶，进一步放大氧化应激和炎症反应（如NF-κB通路激活）。

临床关联：
1. 糖尿病并发症：AGEs促进动脉粥样硬化，吡哆胺（pyridoxamine）可通过捕获甲基乙二醛（AGE前体）抑制病变（Reddy et al., 2006）。
2. AD：脑内AGEs与Aβ斑块共定位，RAGE抑制剂FPS-ZM1可减少Aβ入脑并改善认知功能（Deane et al., 2012）。

治疗新策略：纳米酶与RAGE抑制剂

1. 单原子纳米酶：

   • 锰基纳米酶嵌入近红外探针（Ag₂Te量子点），可清除ROS并重建BBB（图1）。
     
   • 铂/二氧化铈（Pt/CeO₂）纳米酶通过干扰线粒体代谢通路阻断ROS再生（Li et al., 2023）。
     

2. RAGE抑制剂：

   • FPS-ZM1和Azeliragon（TTP488）可阻断AGE-RAGE信号，在乳腺癌和AD模型中显示抗炎和抗转移效果（Magna et al., 2023）。
     

综述的价值与意义

1. 科学价值：
   
   • 系统整合了氧化应激在代谢性疾病与神经退行性疾病中的分子机制，提出“糖尿病3型”（Diabetes Type 3）概念，强调AD与糖尿病的共同生物标志物（如AGEs、HNE）。
     
2. 应用前景：
   
   • 纳米酶和RAGE抑制剂为跨BBB的神经保护治疗提供新思路，目前Azeliragon已进入II期临床试验（NCT03980730）。
     

亮点总结

1. 跨学科整合：从分子机制到临床转化，涵盖化学、生物学和医学领域。
   
2. 创新治疗靶点：首次详述单原子纳米酶在神经炎症中的动态成像与催化治疗双重功能。
   
3. 争议与挑战：指出AGE抑制剂（如氨基胍）临床失败的原因可能与AGE结构复杂性有关，呼吁开发选择性RAGE拮抗剂。
   

该综述为氧化应激相关疾病的治疗提供了理论框架和实验依据，尤其对糖尿病并发症和AD的联合治疗策略具有重要指导意义。