这是一篇发表于《Journal of Controlled Release》的综述论文，题为“Hydrogel delivery systems in intervertebral disc degeneration: current status and future perspectives”。该论文由北京大学第一医院骨科的孙浩林和岳雷团队主导，联合北京大学医药卫生分析中心及布朗大学Warren Alpert医学院的研究人员共同完成，于2025年7月被接收。论文的第一作者为张建明、李超和刘浩然。文章系统性地梳理和展望了水凝胶递送系统在椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration，IVDD）治疗中的应用，从病理机制入手，提出了基于“土壤-种子”理论的系统性治疗策略。

论文的核心观点与“土壤-种子”理论框架

论文的核心创新在于引入“土壤-种子”理论，将IVDD的病理过程和修复策略进行了高度概括。退变的椎间盘微环境，即“土壤”，其特征是细胞外基质降解、氧化应激、炎症因子风暴和酸性物质堆积；而椎间盘内的常驻细胞，即“种子”，则面临凋亡、衰老、焦亡和铁死亡等命运。因此，理想的治疗策略必须兼顾改良病理微环境和保护/再生功能细胞。水凝胶因其高度可编程的理化特性和与髓核组织相近的力学性能，成为连接姑息治疗与再生修复的理想桥梁。

主要观点一：微环境调控型水凝胶可重塑退变的“土壤”生态

文章首先系统阐述了用于改良退变微环境的水凝胶。这类水凝胶主要分为三类：载药功能化水凝胶、环境响应性水凝胶和脱细胞基质水凝胶。 * 载药功能化水凝胶主要针对炎症、基质降解和异常神经血管长入进行多靶点干预。例如，一种负载血管内皮生长因子受体抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）的透明质酸-胶原水凝胶，可同时实现髓核再生、抑制新生血管形成和抗炎的多重目标。又如，一种载有表没食子儿茶素没食子酸酯涂层的羟基磷灰石纳米棒水凝胶，通过特异性抑制IL-17信号通路，成功诱导巨噬细胞向抗炎的M2型极化，从而调节细胞外基质的合成与分解代谢平衡。 * 环境响应性水凝胶是智能材料设计的代表，它能识别IVDD微环境中的特定病理信号并触发药物释放。在酸性响应方面，研究开发了基于碳酸钙矿化层的氢离子捕获水凝胶微球，通过中和酸性微环境、释放转化生长因子-β和过氧化氢酶，有效阻断了NLRP3炎症小体级联通路，抑制了炎症的过度激活。另一种搭载乳酸氧化酶和二氧化锰纳米酶的微球系统，可消耗乳酸、缓解氧化应激并增强髓核细胞自噬活性。在活性氧响应方面，基于单宁酸-锰-聚乙烯吡咯烷酮金属酚网络的水凝胶平台，能够高效清除线粒体内的活性氧，并通过抑制IL-17/ERK信号通路来减轻细胞焦亡。 * 脱细胞基质水凝胶则提供了一种细胞外基质仿生再生的策略。例如，利用脱细胞人脐带华通胶制备的微柱状水凝胶，除了支持细胞迁移与抗炎外，还能恢复椎间盘细胞的表型和增强驻留干细胞的活性。此外，将脱细胞髓核基质与壳聚糖、生长分化因子-5缓释微球复合的水凝胶，可有效诱导髓核干细胞向髓核样细胞分化。这为“土壤”的复垦提供了同源且生物活性的原料。

主要观点二：细胞递送与保护型水凝胶能够挽救“种子”的再生潜能

针对“种子”细胞的进行性丢失和功能障碍，论文详细讨论了以细胞保护和递送为核心的水凝胶。 * 细胞负载水凝胶为外源性干细胞等提供了一个仿生微环境，以维持其活力和分化潜力。一项研究利用胸腺嘧啶脂质纳米颗粒向髓核祖细胞内递送抗衰老蛋白Klotho的环状RNA，成功逆转了年龄相关的细胞衰老并恢复了基质代谢平衡。另一种时空可控的药物递送平台——海藻酸盐水凝胶联合明胶微凝胶系统，实现了硫酸软骨素和甲状旁腺激素相关肽的序贯释放，能有效唤醒内源性髓核干细胞，抑制IVDD进展。 * 基因和核酸药物递送水凝胶可精准调控内源性细胞的功能和命运。例如，一种可被基质金属蛋白酶降解的水凝胶包载着同样具有酶响应性的聚阳离子复合胶束，实现了微小RNA-29a的病灶靶向、两级响应性递送，通过沉默基质金属蛋白酶-2和阻断Wnt/β-catenin信号通路，有效抑制了髓核细胞的纤维化。此外，一种基于DNA纳米结构的可注射水凝胶，通过递送微小RNA-5590抑制剂来调节自噬与凋亡通路。 * 外泌体封装水凝胶则侧重于利用干细胞分泌的外泌体发挥旁分泌治疗效应。研究显示，封装了间充质干细胞外泌体的透明质酸/氧化硫酸软骨素水凝胶，可通过递送微小RNA-221-3p来抑制髓核细胞的铁死亡，并恢复其氧化还原平衡。另一种装载了富硫烷内酯外泌体的碳酸钙/壳聚糖水凝胶，则能通过抑制HIF-2α/TFR1和cGAS-STING等信号通路，来减轻软骨终板细胞与髓核细胞的炎症和衰老。

主要观点三：智能协同与精准治疗是未来的发展方向

论文最后指出，水凝胶递送系统正朝着智能化和精准化方向发展。其核心是实现时空调控治疗，即通过外部物理刺激或内部病理信号双重响应，实现药物的按需释放。例如，集成近红外光热效应的水凝胶可实现远程控制式递药。此外，多功能协同平台的设计也是重点，通过序贯释放不同功能模块（如先释放增殖因子激活内源性干细胞，后续释放分化诱导因子促进基质合成）来模拟并引导组织再生的自然过程。导电水凝胶则能通过电信号调控细胞行为，为再生修复提供新的调控维度。

论文的价值与意义

本文的价值在于，它并未局限于罗列水凝胶材料的种类，而是基于IVDD的核心病理机制，创新性地用“土壤-种子”理论系统整合了水凝胶递送系统的设计理念和治疗策略。这一框架清晰地阐释了水凝胶如何通过改良微环境和保护/递送细胞来实现椎间盘的再生修复，为相关领域的研究者提供了从分子机制到材料设计的宏观视野。文章不仅深度梳理了当前水凝胶在抗炎、抗氧化、酶响应、仿生基质、干细胞递送、基因调控及外泌体联合治疗等多个前沿方向上的突破性应用，还尖锐地指出了当前面临的挑战，如材料降解与组织再生周期不匹配、缺乏标准化治疗评估体系等。最后，它展望了融合材料科学、基因编辑和人工智能等跨学科技术的未来方向，为推动水凝胶治疗从结构性修复向功能性重建的范式转变提供了理论洞见和路线图，具有重要的科学指导意义和临床转化参考价值。